Copyright © 2007 by "William Kuijstermans"
All Rights reserved
E-Mail: beheerder@lotgenotenfibromyalgie.nl
All Rights reserved
E-Mail: beheerder@lotgenotenfibromyalgie.nl
Designed by William Kuijstermans
Lotgenotenfibromyalgie
Inleiding
Geneesmiddel
Lyrica.
Samenstelling
Pregabaline. Capsule 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 , 150 mg, 200 mg, 300 mg.
Indicatie
Adjuvante behandeling van partiële epilepsie met of zonder secundair gegeneraliseerde aanvallen. Perifere neuropathische pijn.
Werkingsmechanisme
Analogon van GABA. Het grijpt niet aan op GABA-receptoren en wordt niet omgezet in een GABA-agonist. Hoewel het exacte werkingsmechanisme niet duidelijk is, vermindert het de neuronale gevoeligheid via binding aan een auxiliaire subeenheid (alfa2-delta) van spanningsafhankelijke calciumkanalen op centrale neuronen. Verder vermindert het de afgifte van verschillende neurotransmitters, zoals glutamaat, norepinefrine en substance P.
Door de fabrikant aangegeven plaats binnen de therapie.
De fabrikant meent dat pregabaline een meerwaarde heeft bij partiële epilepsie en perifere neuropathische pijn. De fabrikant acht perifere neuropathische pijn de belangrijkste indicatie en besteedt in het dossier voornamelijk hieraan aandacht. De fabrikant haalt een epidemiologisch onderzoek in de eerste lijn
(IPCI-rapport1) aan waarin carpale tunnel syndroom en mononeuritis de 2 meest voorkomende oorzaken van neuropathische pijn zijn. Voor zover bekend is de werkzaamheid van pregabaline hierbij niet onderzocht. Omdat pregabaline in Nederland het eerste geregistreerde middel is voor de indicatie perifere neuropathische pijn heeft de fabrikant het niet willen vergelijken met andere middelen, die in de praktijk off label voor deze indicatie worden toegepast. De meerwaarde bij partiële epilepsie is gebaseerd op een aangetoonde werkzaamheid in vergelijking met placebo. Een vergelijking met andere antiepileptica, die ook (alleen) als adjuvans worden toegepast en hiervoor zijn geregistreerd, wordt niet gemaakt. Zonder een specifieke vergelijking met andere anti-epileptica te maken, noemt de fabrikant de volgende voordelen van pregabaline: geen klinisch relevante interacties, mild bijwerkingenprofiel, gebruiksgemak (door eenvoudig doseringsschema, eenvoudige titratie en lineaire farmacokinetiek) en een positief effect op het slaappatroon.
Uitgangspunten beoordeling
3.a. Toepassingsgebied
Epilepsie.
Het toepassingsgebied van pregabaline bij epilepsie is in de registratie beperkt tot de adjuvante therapie bij de behandeling van partiële epilepsie met of zonder secundair gegeneraliseerde aanvallen bij volwassenen. Dat wil zeggen dat hier sprake is van therapieresistentie voor de conventionele antiepileptica (carbamazepine, valproïnezuur,lamotrigine of fenytoïne). Patiënten met deze vorm van partiële epilepsie worden zelden aanvalsvrij. Door toevoeging van een van de nieuwere anti-epileptica, die alleen zijn geregistreerd als adjuvans, wordt geprobeerd enige reductie in de aanvalfrequentie te bewerkstelligen.
Bij partiële epilepsie (een andere naam is lokalisatiegebonden epilepsie; in een nieuwe classificatie wordt komt de oudere term focale epilepsie waarschijnlijk weer terug) is er sprake van syndromen resp. aanvallen waarvan de oorsprong plaatselijk in een deel van een hersenhemisfeer gelegen is. De aanvallen bij lokalisatiegebonden epilepsie hoeven zich niet te beperken tot de disfunctie van één hersengebied, maar kunnen zich uitbreiden en zelfs leiden tot een secundair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanval. Van alle typen pileptische aanvallen zijn de partiële aanvallen het moeilijkst te behandelen.Voor de ehandeling van lokalisatiegebonden epilepsie of partiële aanvallen zijn carbamazepine of natriumvalproaat middelen van eerste keus. 2e keusmiddelen zijn: oxcarbazepine, fenytoïne en lamotrigine2. Carbamazepine, natriumvalproaat en fenytoïne zijn waarschijnlijk even effectief. Een Cochrane review3 concludeert dat er vanuit onderzoek wel enige onderbouwing is voor een lichte voorkeur voor monotherapie met carbamazepine als eerste keus middel bij partiële epilepsie. De werkzaamheid gemeten naar de tijd tot een eerste aanval was significant groter voor carbamazepine dan voor natriumvalproaat. Carbamazepine heeft de voorkeur boven fenytoïne vanwege een gunstiger bijwerkingenprofiel. Bij nieuw gediagnosticeerde epilepsie waren in onderzoek monotherapie met lamotrigine en carbamazepine even effectief. Bij onvoldoende resultaat of bij overdraagbaarheid van monotherapie met de eerstekeusmiddelen (carbamazepine, natriumvalproaat) probeert men met tweedekeusmiddelen monotherapie te bereiken. Door onotherapie met een eerste keus middel wordt ongeveer 60% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten aanvalsvrij. Geschat wordt dat bij ongeveer 40% de werking onvoldoende is en dat 25% van de patiënten last hebben van bijwerkingen.
Pas nadat twee of drie pogingen tot monotherapie hebben gefaald, gaat men over op combinatietherapie. Hiervoor komen als adjuvans in aanmerking: de anti-epileptica fenytoïne, lamotrigine, gabapentine, levetiracetam, topiramaat en het benzodiazepine (clobazam). Als adjuvans worden ze toegevoegd aan de standaardmedicatie ('add-on'). De additionele werkzaamheid van deze adjuvantia is beperkt: ruim eenderde zal gunstig reageren en 7-10% uit deze refractaire groep wordt zelfs aanvalsvrij (= 1% van het totaal aantal patiënten met epilepsie). Bij 20-40% wordt een reductie van de aanvalsfrequentie met 50% of meer bereikt. Tussen de adjuvantia gabapentine, lamotrigine, levetiracetam en topiramaat zijn de objectieve verschillen in effectiviteit als adjuvans en in bijwerkingenfrequentie nog niet vastgesteld; direct vergelijkende studies ontbreken. Wel verschilt het bijwerkingenprofiel. Lamotrigine kan aanleiding geven tot (ernstige) huidreacties en topiramaat tot psychomotore traagheid. Met gabapentine kan snel een therapeutische dosering worden bereikt, maar wordt bij sommige patiënten beter verdragen als het over een termijn van 1-2 weken wordt opgebouwd (in plaats van de aanbevolen titratieschema’s van 1-3 dagen). De bijwerkingen van gabapentine en levetiracetam lijken mild en voorbijgaand van aard. De uiteindelijke keuze m.n. bij moeilijk instelbare patiënten wordt gebaseerd op de behoeften van de individuele patiënt waarbij optimale controle van de aanvallen wordt afgewogen tegen de bijwerkingen.
Perifere neuropathische pijn
Neuropathische pijn treedt op bij verschillende syndromen met als symptomen schrijnende, brandende en soms stekende pijn, verminderd gevoel, gevoelsstoornis (dysesthesie), allodynie (pijn door een gewoonlijk niet pijnlijke prikkel), hyperalgesie en paresthesie. De pijn kan voortdurend aanwezig zijn, of fluctueren in de tijd (paroxismale pijn). Soms komen ook stemmingsstoornissen, slaapstoornissen en vermoeidheid voor.
Door de International Association for the study of Pain (IASP) wordt onderscheid gemaakt tussen perifere neurogene pijn en perifere neuropathische pijn. Neuropathische pijn is beperkt tot pijn door een primaire laesie of disfunctie van het perifere of centrale zenuwstelsel4. De definitie omvat niet uitval van zenuwfunctie bij behoud van continuïteit van de zenuw (neurapraxia), doorsnijding van een zenuw (neurotmesis) of de tijdelijke pijn door mechanische invloed of door epilepsie. Neurogene pijn is breder en omvat wel de tijdelijke pijn door tijdelijke verstoringen
In de praktijk worden de begrippen neuropathische en neurogene pijn soms door elkaar gebruikt. Er worden verschillende typen neurogene pijn onderscheiden:
* de complexe regionale pijnsyndromen (CRPS I en II). Bij CRPS (reflex sympathische dystrofie en causalgie) is er tevens een disregulatie van het sympathische zenuwstelsel.
* nociceptieve zenuwpijn (door ontsteking of compressie van perifere zenuwvezels). Nociceptieve (neurogene) zenuwpijn wordt veroorzaakt door ontsteking of compressie van perifere zenuwvezels, zoals bij lumbosacraal radiculair syndroom (hernia nuclei pulposi); het kan meestal met de gewone analgetica worden behandeld.
* desafferentatiepijn. Desafferentatiepijn wordt veroorzaakt door een (oud) letsel van perifere of centrale afferente zenuwvezels; sympathische zenuwblokkade is hierbij niet werkzaam. Desafferentiepijn lijkt overeen te komen met de enge definitie van neuropathische pijn.
Bij desafferentatiepijn wordt ook onderscheid gemaakt tussen perifere en centrale neuropathische pijn. Voorbeelden van syndromen met perifere neuropathische pijn zijn postherpetische neuralgie, fantoompijn en (poly)neuropathie. Dit laatste gaat meestal gepaard met een verlies aan sensorische en motorische functies. Een voorbeeld van centrale neuropathische pijn is centraal pijnsyndroom na een herseninfarct. Centrale mechanismen kunnen wel een rol spelen bij perifere neuropathische pijn, maar perifere mechanismen zijn niet betrokken bij centrale pijn. Verder wordt onderscheid gemaakt naar etiologie: metabool (diabetes mellitus), traumatisch, infectueus (viraal), ischemisch, erfelijk, toxisch, immuun-gemedieerd, idiopathisch en compressief. In de neurologie wordt verder polyneuropathie onderscheiden, waarbij per definitie meerdere zenuwen zijn betrokken. Deze aandoening komt dikwijls voor bij diabetes patiënten, patiënten met HIV, bij langdurig alcoholmisbruik en na gebruik van geneesmiddelen zoals Vinca-alkaloïden en platinaverbindingen. De concept CBO-richtlijn polyneuropathie5 wijst erop dat de meeste middelen werkzaam bij diabetische polyneuropathie niet werkzaam zijn bij patiënten met HIV. In de EPAR van pregabaline6 wordt erop gewezen dat pijnlijke neuropathie bij diabetes niet alleen polyneuropathie betreft, maar ook mononeuropathieën vaak optreden. Deze EPAR rekent tot syndromen met neuropathische pijn behalve diabetische neuropathie en postherpetische neuralgie met name trigeminus neuralgie, pijn na amputatie en centrale pijn. Verder kunnen diverse pijncondities een neuropathische component bevatten, bv neuropathische pijn bij kanker.
Diabetische neuropathie
is een complicatie van diabetes mellitus, met aanhoudende dysesthesieën en pijn (meestal aan de enkels en de voeten en verder in iets mindere mate aan armen en benen), die optreedt afhankelijk van de duur en ernst van de hyperglykemie.
Postherpetische neuralgie (PHN)
is een complicatie van herpes zoster, met aanhoudende pijn, hyperesthesie en allodynie in het aangedane huidgebied, die ongeveer 1-6 maanden na het ontstaan en soms na het herstel van de huidafwijkingen nog aanwezig is (of nadat deze zijn verdwenen). Er is geen vast omschreven definitie van PHN. Normaal verdwijnen de pijn en de huidafwijkingen binnen 1 maand. De ernst en de duur van de pijnklachten nemen op hogere leeftijd toe.
Trigeminusneuralgie (tic doulereux)
is een vorm van craniale neuralgie en wordt waarschijnlijk veroorzaakt door mechanische compressie van de trigeminale zenuwwortel (waar het de hersenstam ingaat) door (arteriële) hersenvaten. De ernstige, progressieve gezichtspijn treedt intermitterend op in korte aanvallen (van enkele seconden tot minuten) in een of meer takken van de 5e craniale zenuw (n. trigeminus), meestal unilateraal (vaak rechts).Het heeft meestal een progressief beloop.
Prevalentie
Neuropathische pijn is een veelvoorkomend verschijnsel; sommigen schatten bij wel 1-2 % van de algemene populatie, anderen hebben het over een prevalentie van 2.4% van de populatie, met zelfs een prevalentie van 8% bij personen boven de 55 jaar7. Hiervan betreft het bij ongeveer 90% perifere en 10% centrale neuropathische pijn. De CBO conceptrichtlijn komt voor polyneuropathie uit op een prevalentie van 1% en een schatting van 100.000 - 400.000 patiënten met een klinische verschijnselen van een polyneuropathie8. Deze grote prevalentieverschillen zijn mogelijk te wijten aan het wel of niet meenemen van patiënten met nociceptieve zenuwpijn, waarbij gewone analgetica in eerste instantie zijn aangewezen9.
Diabetische neuropathie treedt op bij meer dan 50% van de diabetespatiënten die ten minste 15 jaar hyperglykemisch waren. Postherpetische neuralgie (PHN) komt afhankelijk van de gehanteerde definitie voor bij ongeveer 0,5 per 1.000, meestal bij ouderen. Herpes zoster (gordelroos) komt voor bij ongeveer 3 op 1000 patiënten per jaar, meestal boven 50 jaar. Hierbij treedt PHN op bij 10-15% , eveneens voornamelijk bij ouderen. Trigeminusneuralgie komt per jaar voor bij 3-5 per 100.000, meestal vaker bij vrouwen dan bij mannen en vaak in de leeftijd van 50-70 jaar.
Behandeling
Neuropathische pijn is moeilijk te behandelen. Bij veel patiënten met chronische neuropathische pijn is een multidisciplinaire behandeling aangewezen. De behandeling is symptomatisch en is gericht op mobilisatie en aandacht voor psychologische factoren. Neuropathische pijn reageert niet op prostaglandinesynthetaseremmers (NSAID’s) en is veelal resistent of ongevoelig voor opioïden. Niet-medicamenteuze behandelingen zoals neurochirurgie, ruggenmerg- en hersenstimulatie, transcutane elektrische zenuwprikkeling (TENS), psychologische en bezigheidstherapie worden met wisselend effect toegepast. De werkzaamheid hiervan is echter niet in gecontroleerd onderzoek vastgesteld.
Tricyclische antidepressiva zoals amitriptyline en anti-epileptica, zoals carbamazepine en of gabapentine 600-3600 mg/dag worden al vele jaren toegepast bij neuropathische pijn10. In de CBO-conceptrichtlijn polyneuropathie worden beide groepen aanbevolen als symptomatische behandeling bij (diabetische) polyneuropathie; zie tabel 1. Ze zijn echter in Nederland niet voor deze indicatie geregistreerd. Er is consensus om bij min of meer continue pijn zoals bij diabetische neuropathie en postherpetische neuralgie te starten met een tricyclisch antidepressivum (amitriptyline avonds 10-100 mg/dag)11,12 en bij een paroxismaal pijnsyndroom zoals trigeminusneuralgie met een anti-epilepticum (carbamazepine 200-1200 mg/dag). Beide groepen hebben een beperkte werkzaamheid met nogal wat bijwerkingen. Een eventueel effect is tijdelijk en er is een hoge therapieresistentie. Om bijwerkingen te minimaliseren wordt aangeraden te starten met een lage dosering en deze langzaam te verhogen op geleide van de werking en bijwerkingen. Van de opiaten zijn methadon, tramadol, en oxycodon mogelijk werkzaam bij neuropathische pijn en kunnen bij falen van andere behandelingen worden geprobeerd. Capsicaïne (capsaïcine) crème is werkzaam gebleken en is in het Verenigd Koninkrijk geregistreerd bij neuropathische pijn. In Nederland is het beschikbaar als capsaïcine 0,075% FNA crème.
Tabel 1: Aanbevolen volgorde van behandeling van (diabetische) polyneuropathie vg
CBO-conceptrichtlijn*
Geneesmiddel
Lyrica.
Samenstelling
Pregabaline. Capsule 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 , 150 mg, 200 mg, 300 mg.
Indicatie
Adjuvante behandeling van partiële epilepsie met of zonder secundair gegeneraliseerde aanvallen. Perifere neuropathische pijn.
Werkingsmechanisme
Analogon van GABA. Het grijpt niet aan op GABA-receptoren en wordt niet omgezet in een GABA-agonist. Hoewel het exacte werkingsmechanisme niet duidelijk is, vermindert het de neuronale gevoeligheid via binding aan een auxiliaire subeenheid (alfa2-delta) van spanningsafhankelijke calciumkanalen op centrale neuronen. Verder vermindert het de afgifte van verschillende neurotransmitters, zoals glutamaat, norepinefrine en substance P.
Door de fabrikant aangegeven plaats binnen de therapie.
De fabrikant meent dat pregabaline een meerwaarde heeft bij partiële epilepsie en perifere neuropathische pijn. De fabrikant acht perifere neuropathische pijn de belangrijkste indicatie en besteedt in het dossier voornamelijk hieraan aandacht. De fabrikant haalt een epidemiologisch onderzoek in de eerste lijn
(IPCI-rapport1) aan waarin carpale tunnel syndroom en mononeuritis de 2 meest voorkomende oorzaken van neuropathische pijn zijn. Voor zover bekend is de werkzaamheid van pregabaline hierbij niet onderzocht. Omdat pregabaline in Nederland het eerste geregistreerde middel is voor de indicatie perifere neuropathische pijn heeft de fabrikant het niet willen vergelijken met andere middelen, die in de praktijk off label voor deze indicatie worden toegepast. De meerwaarde bij partiële epilepsie is gebaseerd op een aangetoonde werkzaamheid in vergelijking met placebo. Een vergelijking met andere antiepileptica, die ook (alleen) als adjuvans worden toegepast en hiervoor zijn geregistreerd, wordt niet gemaakt. Zonder een specifieke vergelijking met andere anti-epileptica te maken, noemt de fabrikant de volgende voordelen van pregabaline: geen klinisch relevante interacties, mild bijwerkingenprofiel, gebruiksgemak (door eenvoudig doseringsschema, eenvoudige titratie en lineaire farmacokinetiek) en een positief effect op het slaappatroon.
Uitgangspunten beoordeling
3.a. Toepassingsgebied
Epilepsie.
Het toepassingsgebied van pregabaline bij epilepsie is in de registratie beperkt tot de adjuvante therapie bij de behandeling van partiële epilepsie met of zonder secundair gegeneraliseerde aanvallen bij volwassenen. Dat wil zeggen dat hier sprake is van therapieresistentie voor de conventionele antiepileptica (carbamazepine, valproïnezuur,lamotrigine of fenytoïne). Patiënten met deze vorm van partiële epilepsie worden zelden aanvalsvrij. Door toevoeging van een van de nieuwere anti-epileptica, die alleen zijn geregistreerd als adjuvans, wordt geprobeerd enige reductie in de aanvalfrequentie te bewerkstelligen.
Bij partiële epilepsie (een andere naam is lokalisatiegebonden epilepsie; in een nieuwe classificatie wordt komt de oudere term focale epilepsie waarschijnlijk weer terug) is er sprake van syndromen resp. aanvallen waarvan de oorsprong plaatselijk in een deel van een hersenhemisfeer gelegen is. De aanvallen bij lokalisatiegebonden epilepsie hoeven zich niet te beperken tot de disfunctie van één hersengebied, maar kunnen zich uitbreiden en zelfs leiden tot een secundair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanval. Van alle typen pileptische aanvallen zijn de partiële aanvallen het moeilijkst te behandelen.Voor de ehandeling van lokalisatiegebonden epilepsie of partiële aanvallen zijn carbamazepine of natriumvalproaat middelen van eerste keus. 2e keusmiddelen zijn: oxcarbazepine, fenytoïne en lamotrigine2. Carbamazepine, natriumvalproaat en fenytoïne zijn waarschijnlijk even effectief. Een Cochrane review3 concludeert dat er vanuit onderzoek wel enige onderbouwing is voor een lichte voorkeur voor monotherapie met carbamazepine als eerste keus middel bij partiële epilepsie. De werkzaamheid gemeten naar de tijd tot een eerste aanval was significant groter voor carbamazepine dan voor natriumvalproaat. Carbamazepine heeft de voorkeur boven fenytoïne vanwege een gunstiger bijwerkingenprofiel. Bij nieuw gediagnosticeerde epilepsie waren in onderzoek monotherapie met lamotrigine en carbamazepine even effectief. Bij onvoldoende resultaat of bij overdraagbaarheid van monotherapie met de eerstekeusmiddelen (carbamazepine, natriumvalproaat) probeert men met tweedekeusmiddelen monotherapie te bereiken. Door onotherapie met een eerste keus middel wordt ongeveer 60% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten aanvalsvrij. Geschat wordt dat bij ongeveer 40% de werking onvoldoende is en dat 25% van de patiënten last hebben van bijwerkingen.
Pas nadat twee of drie pogingen tot monotherapie hebben gefaald, gaat men over op combinatietherapie. Hiervoor komen als adjuvans in aanmerking: de anti-epileptica fenytoïne, lamotrigine, gabapentine, levetiracetam, topiramaat en het benzodiazepine (clobazam). Als adjuvans worden ze toegevoegd aan de standaardmedicatie ('add-on'). De additionele werkzaamheid van deze adjuvantia is beperkt: ruim eenderde zal gunstig reageren en 7-10% uit deze refractaire groep wordt zelfs aanvalsvrij (= 1% van het totaal aantal patiënten met epilepsie). Bij 20-40% wordt een reductie van de aanvalsfrequentie met 50% of meer bereikt. Tussen de adjuvantia gabapentine, lamotrigine, levetiracetam en topiramaat zijn de objectieve verschillen in effectiviteit als adjuvans en in bijwerkingenfrequentie nog niet vastgesteld; direct vergelijkende studies ontbreken. Wel verschilt het bijwerkingenprofiel. Lamotrigine kan aanleiding geven tot (ernstige) huidreacties en topiramaat tot psychomotore traagheid. Met gabapentine kan snel een therapeutische dosering worden bereikt, maar wordt bij sommige patiënten beter verdragen als het over een termijn van 1-2 weken wordt opgebouwd (in plaats van de aanbevolen titratieschema’s van 1-3 dagen). De bijwerkingen van gabapentine en levetiracetam lijken mild en voorbijgaand van aard. De uiteindelijke keuze m.n. bij moeilijk instelbare patiënten wordt gebaseerd op de behoeften van de individuele patiënt waarbij optimale controle van de aanvallen wordt afgewogen tegen de bijwerkingen.
Perifere neuropathische pijn
Neuropathische pijn treedt op bij verschillende syndromen met als symptomen schrijnende, brandende en soms stekende pijn, verminderd gevoel, gevoelsstoornis (dysesthesie), allodynie (pijn door een gewoonlijk niet pijnlijke prikkel), hyperalgesie en paresthesie. De pijn kan voortdurend aanwezig zijn, of fluctueren in de tijd (paroxismale pijn). Soms komen ook stemmingsstoornissen, slaapstoornissen en vermoeidheid voor.
Door de International Association for the study of Pain (IASP) wordt onderscheid gemaakt tussen perifere neurogene pijn en perifere neuropathische pijn. Neuropathische pijn is beperkt tot pijn door een primaire laesie of disfunctie van het perifere of centrale zenuwstelsel4. De definitie omvat niet uitval van zenuwfunctie bij behoud van continuïteit van de zenuw (neurapraxia), doorsnijding van een zenuw (neurotmesis) of de tijdelijke pijn door mechanische invloed of door epilepsie. Neurogene pijn is breder en omvat wel de tijdelijke pijn door tijdelijke verstoringen
In de praktijk worden de begrippen neuropathische en neurogene pijn soms door elkaar gebruikt. Er worden verschillende typen neurogene pijn onderscheiden:
* de complexe regionale pijnsyndromen (CRPS I en II). Bij CRPS (reflex sympathische dystrofie en causalgie) is er tevens een disregulatie van het sympathische zenuwstelsel.
* nociceptieve zenuwpijn (door ontsteking of compressie van perifere zenuwvezels). Nociceptieve (neurogene) zenuwpijn wordt veroorzaakt door ontsteking of compressie van perifere zenuwvezels, zoals bij lumbosacraal radiculair syndroom (hernia nuclei pulposi); het kan meestal met de gewone analgetica worden behandeld.
* desafferentatiepijn. Desafferentatiepijn wordt veroorzaakt door een (oud) letsel van perifere of centrale afferente zenuwvezels; sympathische zenuwblokkade is hierbij niet werkzaam. Desafferentiepijn lijkt overeen te komen met de enge definitie van neuropathische pijn.
Bij desafferentatiepijn wordt ook onderscheid gemaakt tussen perifere en centrale neuropathische pijn. Voorbeelden van syndromen met perifere neuropathische pijn zijn postherpetische neuralgie, fantoompijn en (poly)neuropathie. Dit laatste gaat meestal gepaard met een verlies aan sensorische en motorische functies. Een voorbeeld van centrale neuropathische pijn is centraal pijnsyndroom na een herseninfarct. Centrale mechanismen kunnen wel een rol spelen bij perifere neuropathische pijn, maar perifere mechanismen zijn niet betrokken bij centrale pijn. Verder wordt onderscheid gemaakt naar etiologie: metabool (diabetes mellitus), traumatisch, infectueus (viraal), ischemisch, erfelijk, toxisch, immuun-gemedieerd, idiopathisch en compressief. In de neurologie wordt verder polyneuropathie onderscheiden, waarbij per definitie meerdere zenuwen zijn betrokken. Deze aandoening komt dikwijls voor bij diabetes patiënten, patiënten met HIV, bij langdurig alcoholmisbruik en na gebruik van geneesmiddelen zoals Vinca-alkaloïden en platinaverbindingen. De concept CBO-richtlijn polyneuropathie5 wijst erop dat de meeste middelen werkzaam bij diabetische polyneuropathie niet werkzaam zijn bij patiënten met HIV. In de EPAR van pregabaline6 wordt erop gewezen dat pijnlijke neuropathie bij diabetes niet alleen polyneuropathie betreft, maar ook mononeuropathieën vaak optreden. Deze EPAR rekent tot syndromen met neuropathische pijn behalve diabetische neuropathie en postherpetische neuralgie met name trigeminus neuralgie, pijn na amputatie en centrale pijn. Verder kunnen diverse pijncondities een neuropathische component bevatten, bv neuropathische pijn bij kanker.
Diabetische neuropathie
is een complicatie van diabetes mellitus, met aanhoudende dysesthesieën en pijn (meestal aan de enkels en de voeten en verder in iets mindere mate aan armen en benen), die optreedt afhankelijk van de duur en ernst van de hyperglykemie.
Postherpetische neuralgie (PHN)
is een complicatie van herpes zoster, met aanhoudende pijn, hyperesthesie en allodynie in het aangedane huidgebied, die ongeveer 1-6 maanden na het ontstaan en soms na het herstel van de huidafwijkingen nog aanwezig is (of nadat deze zijn verdwenen). Er is geen vast omschreven definitie van PHN. Normaal verdwijnen de pijn en de huidafwijkingen binnen 1 maand. De ernst en de duur van de pijnklachten nemen op hogere leeftijd toe.
Trigeminusneuralgie (tic doulereux)
is een vorm van craniale neuralgie en wordt waarschijnlijk veroorzaakt door mechanische compressie van de trigeminale zenuwwortel (waar het de hersenstam ingaat) door (arteriële) hersenvaten. De ernstige, progressieve gezichtspijn treedt intermitterend op in korte aanvallen (van enkele seconden tot minuten) in een of meer takken van de 5e craniale zenuw (n. trigeminus), meestal unilateraal (vaak rechts).Het heeft meestal een progressief beloop.
Prevalentie
Neuropathische pijn is een veelvoorkomend verschijnsel; sommigen schatten bij wel 1-2 % van de algemene populatie, anderen hebben het over een prevalentie van 2.4% van de populatie, met zelfs een prevalentie van 8% bij personen boven de 55 jaar7. Hiervan betreft het bij ongeveer 90% perifere en 10% centrale neuropathische pijn. De CBO conceptrichtlijn komt voor polyneuropathie uit op een prevalentie van 1% en een schatting van 100.000 - 400.000 patiënten met een klinische verschijnselen van een polyneuropathie8. Deze grote prevalentieverschillen zijn mogelijk te wijten aan het wel of niet meenemen van patiënten met nociceptieve zenuwpijn, waarbij gewone analgetica in eerste instantie zijn aangewezen9.
Diabetische neuropathie treedt op bij meer dan 50% van de diabetespatiënten die ten minste 15 jaar hyperglykemisch waren. Postherpetische neuralgie (PHN) komt afhankelijk van de gehanteerde definitie voor bij ongeveer 0,5 per 1.000, meestal bij ouderen. Herpes zoster (gordelroos) komt voor bij ongeveer 3 op 1000 patiënten per jaar, meestal boven 50 jaar. Hierbij treedt PHN op bij 10-15% , eveneens voornamelijk bij ouderen. Trigeminusneuralgie komt per jaar voor bij 3-5 per 100.000, meestal vaker bij vrouwen dan bij mannen en vaak in de leeftijd van 50-70 jaar.
Behandeling
Neuropathische pijn is moeilijk te behandelen. Bij veel patiënten met chronische neuropathische pijn is een multidisciplinaire behandeling aangewezen. De behandeling is symptomatisch en is gericht op mobilisatie en aandacht voor psychologische factoren. Neuropathische pijn reageert niet op prostaglandinesynthetaseremmers (NSAID’s) en is veelal resistent of ongevoelig voor opioïden. Niet-medicamenteuze behandelingen zoals neurochirurgie, ruggenmerg- en hersenstimulatie, transcutane elektrische zenuwprikkeling (TENS), psychologische en bezigheidstherapie worden met wisselend effect toegepast. De werkzaamheid hiervan is echter niet in gecontroleerd onderzoek vastgesteld.
Tricyclische antidepressiva zoals amitriptyline en anti-epileptica, zoals carbamazepine en of gabapentine 600-3600 mg/dag worden al vele jaren toegepast bij neuropathische pijn10. In de CBO-conceptrichtlijn polyneuropathie worden beide groepen aanbevolen als symptomatische behandeling bij (diabetische) polyneuropathie; zie tabel 1. Ze zijn echter in Nederland niet voor deze indicatie geregistreerd. Er is consensus om bij min of meer continue pijn zoals bij diabetische neuropathie en postherpetische neuralgie te starten met een tricyclisch antidepressivum (amitriptyline avonds 10-100 mg/dag)11,12 en bij een paroxismaal pijnsyndroom zoals trigeminusneuralgie met een anti-epilepticum (carbamazepine 200-1200 mg/dag). Beide groepen hebben een beperkte werkzaamheid met nogal wat bijwerkingen. Een eventueel effect is tijdelijk en er is een hoge therapieresistentie. Om bijwerkingen te minimaliseren wordt aangeraden te starten met een lage dosering en deze langzaam te verhogen op geleide van de werking en bijwerkingen. Van de opiaten zijn methadon, tramadol, en oxycodon mogelijk werkzaam bij neuropathische pijn en kunnen bij falen van andere behandelingen worden geprobeerd. Capsicaïne (capsaïcine) crème is werkzaam gebleken en is in het Verenigd Koninkrijk geregistreerd bij neuropathische pijn. In Nederland is het beschikbaar als capsaïcine 0,075% FNA crème.
Tabel 1: Aanbevolen volgorde van behandeling van (diabetische) polyneuropathie vg
CBO-conceptrichtlijn*
| Voorkeurvolgorde | NNT | NNH minor | NNH major | rekeneenheid/dag | Dosisfrequentie |
| 1. amitriptyline | 2 | 10 | Nb | 25mg; max. 75-150 mg | 1dd |
| 2. carbamazepine | 3 | 2 | 15 | 600 mg | 2-3 dd |
| 3. fenytoïne | 2 | 10 | Nb | 300 mg | 2-3 dd, labcontrole |
| 4. valproïnezuur | 2-3 | 30 | Nb | 1200 mg | 2-4 dd |
| 5. tramadol | 2-4 | 2-5 | 7-8 | 300 mg; max. 400 mg | 2-4 dd |
| 6. paroxetine | 5 | Nb | Nb | 20 mg; max. 40-50 mg | 1dd |
| 7. gabapentine | 4 | 5 | 46 | 1800 mg; max. 3600 mg | 3dd |
| etc |
* de volgorde is tot stand gekomen op grond van de volgende criteria: werkzaamheid, bijwerkingen, patiëntvriendelijkheid (toedieningsweg, innamefrequentie, noodzaak tot labcontroles) en prijs.
3.b. Keuze vergelijkende behandeling
Add on bij partiële epilepsie
Als adjuvans bij partiële epilepsie nadat twee of drie pogingen tot monotherapie hebben gefaald, komen in aanmerking: fenytoïne, lamotrigine, gabapentine, levetiracetam, topiramaat; benzodiazepine (clobazam).
Perifere neuropathische pijn Pregabaline moet bij perifere neuropathische pijn, zoals die kan optreden bij (diabetische) polyneuropathie en postherpetische neuralgie, in eerste instantie worden vergeleken met amitriptyline. Bij ouderen geeft de concept CBO-richtlijn op theoretische grond de voorkeur aan nortriptyline vanwege minder extracholinerge bijwerkingen. In tweede instantie kan worden vergeleken met een anti-epilepticum als carbamazepine of gabapentine 600-3600 mg/dag. Bij een paroxismaal pijnsyndroom zoals trigeminusneuralgie moet in eerste instantie worden vergeleken met een anti-epilepticum (carbamazepine 200-1200 mg/dag ). Bij pijncondities met een neuropathische component zoals bij carpale tunnelsyndroom en lage rugpijn zal in eerste instantie moeten worden vergeleken met een analgeticum.
3.c. Methodiek van beoordeling
De therapeutische waarde van pregabaline is beoordeeld op de criteria werkzaamheid/effectiviteit, bijwerkingen, ervaring, toepasbaarheid en gebruikersgemak. Op de invloed op de kwaliteit van leven wordt alleen ingegaan indien daar specifiek onderzoek naar is gedaan. Bij de beoordeling wordt bij voorkeur gebruik gemaakt van direct vergelijkende onderzoeken, die gepubliceerd zijn in gerenommeerde (peer review) tijdschriften. Bij de beoordeling wordt bij voorkeur uitgegaan van direct vergelijkende onderzoeken, die gepubliceerd zijn in tijdschriften met peer review. Hiertoe heeft de fabrikant een dossier aangeboden. Voorts heeft een literatuursearch plaatsgevonden in de meest recente bestanden van Med-line en Cochrane. Hieruit blijkt dat er geen vergelijkende studies van pregabaline met een amitriptyline of een andere TCA of met een ander anti-epilepticum als adjuvans zijn gepubliceerd. De beoordeling zal daarom voor een belangrijk deel op indirecte vergelijking leunen.
Overwegingen
4.a. Werkzaamheid/effectiviteit
Add on therapie bij partiële epilepsie.
Effectiviteit: het percentage patiënten zonder aanvallen op de lange termijn gemeten (gedurende tenminste 6 maanden).
Werkzaamheid: De CPMP richtlijn13 geeft bij adjuvantia (add on therapie) als primaire uitkomstmaat de voorkeur aan vooraf gedefinieerde responders (bv het percentage met 50% reductie van het aantal aanvallen gemeten in een periode van 4 weken). Omdat met name het percentage aanvalsvrije patiënten een erg belangrijke uitkomst is, dient ook de verdeling te worden bepaald: aanvalsreductie < 50%, 50-75%, en > 75%. De Responder Ratio heeft vaak een niet normale verdeling en heeft daarom niet de voorkeur.
Het primaire eindpunt in epilepsieonderzoek is meestal de reductie in aanvalsfrequentie. In de studies met pregabaline is deze uitgedrukt in de RRatio.
• Responder Ratio: dit is de vergelijking van de aanvalsfrequentie (gemeten over 4 weken) voor aanvang van de behandeling (B) met de aanvalsfrequentie tijdens de behandeling (T). De RRatio wordt berekend als het verschil tussen deze, gedeeld door de som van beide frequenties: RRatio= (T-B)/(T+B). Een RRatio van –33 correspondeert met een 50% reductie in aanvalsfrequentie en +33 met een verdubbeling van aanvalsfrequentie. Secundaire eindpunten zijn de respons en daarvan afgeleide NNT.
• De respons (responder rate) wordt gedefinieerd als een reductie in aanvalsfrequentie met tenminste 50% ten opzichte van de uitgangswaarde.
• NNT: number needed to treat. Uit de respons kan de NNT worden berekend: 1/AR. AR: attributief risico dwz. gemiddelde respons met het geneesmiddel – respons placebo. Volgens de EPAR14 is de werkzaamheid als add-on behandeling bij partiële epilepsie in drie 12 wekendurende dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies onderzocht (1052 patiënten), waarin pregabaline 2-3x daags werd gedoseerd. Twee van deze studies zijn gepubliceerd. De gemiddelde aanvalsfrequentie in de onderzochte populatie vóór behandeling was 21-22 aanvallen per 28 dagen, terwijl de mediane aanvalsfrequentie per 28 dagen 10-12 aanvallen bedroeg (dus een scheve populatieverdeling). De werkzaamheid werd in alle studies aangetoond als een significante vermindering van de aanvalsfrequentie vergeleken met placebo. De respons (een reductie in aanvalsfrequentie met tenminste 50% ten opzichte van de uitgangswaarde) was dosisafhankelijk: 31% bij 150 mg/dag, 40% bij 600 mg per dag vergeleken met 6-14% voor placebo. Gecorrigeerd voor de respons op placebo is respons op de dosis van 600 mg 35% (NNT=2,9), 25% (NNT=4) op 300 mg en <20% (NNT>5) op 150 mg per dag. De klinische relevantie van het effect van de 150 mg dosis wordt betwijfeld. De analyse van de uitkomstmaat aanvalsvrij wordt als beperkt getypeerd en het zou relevanter zijn als deze over een langer periode (1 jaar) was gemeten. De werkzaamheid op de langetermijn is nog onvoldoende vastgesteld. De uitkomsten van openlabel studies zijn van geringe waarde omdat het een gemengde populatie (nieuwe en deels (gedeeltelijke) responders) betrof en 33% gebruik staakte vanwege gebrek aan werkzaamheid, waarvan bij 39% sprake was van een toename van de aanvalsfrequentie vergeleken met de uitgangssituatie.
Tabel 2: Vergelijkende studies bij partiële epilepsie
3.b. Keuze vergelijkende behandeling
Add on bij partiële epilepsie
Als adjuvans bij partiële epilepsie nadat twee of drie pogingen tot monotherapie hebben gefaald, komen in aanmerking: fenytoïne, lamotrigine, gabapentine, levetiracetam, topiramaat; benzodiazepine (clobazam).
Perifere neuropathische pijn Pregabaline moet bij perifere neuropathische pijn, zoals die kan optreden bij (diabetische) polyneuropathie en postherpetische neuralgie, in eerste instantie worden vergeleken met amitriptyline. Bij ouderen geeft de concept CBO-richtlijn op theoretische grond de voorkeur aan nortriptyline vanwege minder extracholinerge bijwerkingen. In tweede instantie kan worden vergeleken met een anti-epilepticum als carbamazepine of gabapentine 600-3600 mg/dag. Bij een paroxismaal pijnsyndroom zoals trigeminusneuralgie moet in eerste instantie worden vergeleken met een anti-epilepticum (carbamazepine 200-1200 mg/dag ). Bij pijncondities met een neuropathische component zoals bij carpale tunnelsyndroom en lage rugpijn zal in eerste instantie moeten worden vergeleken met een analgeticum.
3.c. Methodiek van beoordeling
De therapeutische waarde van pregabaline is beoordeeld op de criteria werkzaamheid/effectiviteit, bijwerkingen, ervaring, toepasbaarheid en gebruikersgemak. Op de invloed op de kwaliteit van leven wordt alleen ingegaan indien daar specifiek onderzoek naar is gedaan. Bij de beoordeling wordt bij voorkeur gebruik gemaakt van direct vergelijkende onderzoeken, die gepubliceerd zijn in gerenommeerde (peer review) tijdschriften. Bij de beoordeling wordt bij voorkeur uitgegaan van direct vergelijkende onderzoeken, die gepubliceerd zijn in tijdschriften met peer review. Hiertoe heeft de fabrikant een dossier aangeboden. Voorts heeft een literatuursearch plaatsgevonden in de meest recente bestanden van Med-line en Cochrane. Hieruit blijkt dat er geen vergelijkende studies van pregabaline met een amitriptyline of een andere TCA of met een ander anti-epilepticum als adjuvans zijn gepubliceerd. De beoordeling zal daarom voor een belangrijk deel op indirecte vergelijking leunen.
Overwegingen
4.a. Werkzaamheid/effectiviteit
Add on therapie bij partiële epilepsie.
Effectiviteit: het percentage patiënten zonder aanvallen op de lange termijn gemeten (gedurende tenminste 6 maanden).
Werkzaamheid: De CPMP richtlijn13 geeft bij adjuvantia (add on therapie) als primaire uitkomstmaat de voorkeur aan vooraf gedefinieerde responders (bv het percentage met 50% reductie van het aantal aanvallen gemeten in een periode van 4 weken). Omdat met name het percentage aanvalsvrije patiënten een erg belangrijke uitkomst is, dient ook de verdeling te worden bepaald: aanvalsreductie < 50%, 50-75%, en > 75%. De Responder Ratio heeft vaak een niet normale verdeling en heeft daarom niet de voorkeur.
Het primaire eindpunt in epilepsieonderzoek is meestal de reductie in aanvalsfrequentie. In de studies met pregabaline is deze uitgedrukt in de RRatio.
• Responder Ratio: dit is de vergelijking van de aanvalsfrequentie (gemeten over 4 weken) voor aanvang van de behandeling (B) met de aanvalsfrequentie tijdens de behandeling (T). De RRatio wordt berekend als het verschil tussen deze, gedeeld door de som van beide frequenties: RRatio= (T-B)/(T+B). Een RRatio van –33 correspondeert met een 50% reductie in aanvalsfrequentie en +33 met een verdubbeling van aanvalsfrequentie. Secundaire eindpunten zijn de respons en daarvan afgeleide NNT.
• De respons (responder rate) wordt gedefinieerd als een reductie in aanvalsfrequentie met tenminste 50% ten opzichte van de uitgangswaarde.
• NNT: number needed to treat. Uit de respons kan de NNT worden berekend: 1/AR. AR: attributief risico dwz. gemiddelde respons met het geneesmiddel – respons placebo. Volgens de EPAR14 is de werkzaamheid als add-on behandeling bij partiële epilepsie in drie 12 wekendurende dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies onderzocht (1052 patiënten), waarin pregabaline 2-3x daags werd gedoseerd. Twee van deze studies zijn gepubliceerd. De gemiddelde aanvalsfrequentie in de onderzochte populatie vóór behandeling was 21-22 aanvallen per 28 dagen, terwijl de mediane aanvalsfrequentie per 28 dagen 10-12 aanvallen bedroeg (dus een scheve populatieverdeling). De werkzaamheid werd in alle studies aangetoond als een significante vermindering van de aanvalsfrequentie vergeleken met placebo. De respons (een reductie in aanvalsfrequentie met tenminste 50% ten opzichte van de uitgangswaarde) was dosisafhankelijk: 31% bij 150 mg/dag, 40% bij 600 mg per dag vergeleken met 6-14% voor placebo. Gecorrigeerd voor de respons op placebo is respons op de dosis van 600 mg 35% (NNT=2,9), 25% (NNT=4) op 300 mg en <20% (NNT>5) op 150 mg per dag. De klinische relevantie van het effect van de 150 mg dosis wordt betwijfeld. De analyse van de uitkomstmaat aanvalsvrij wordt als beperkt getypeerd en het zou relevanter zijn als deze over een langer periode (1 jaar) was gemeten. De werkzaamheid op de langetermijn is nog onvoldoende vastgesteld. De uitkomsten van openlabel studies zijn van geringe waarde omdat het een gemengde populatie (nieuwe en deels (gedeeltelijke) responders) betrof en 33% gebruik staakte vanwege gebrek aan werkzaamheid, waarvan bij 39% sprake was van een toename van de aanvalsfrequentie vergeleken met de uitgangssituatie.
Tabel 2: Vergelijkende studies bij partiële epilepsie
| Studie | Geneesmi ddelen | RRatio | Respons (%) |
NNT | Commentaar |
| 011; Arroyo15; 17-73 jaar; n=288; 12 weken |
Pregabalin e 150 mg Pregabalin e 600 mg placebo |
-11,5* -31,4* 0,9 |
14 (n.s.) 44* 6 |
12,5 2,6 |
3dd dosering. 25% staakte het gebruik in de 600 mg groep, 11,1% in de 150 mg groep en 13,4 in de placebogroep |
| 034; French16; 12-70 jaar; n=455; 12 weken |
Pregabalin e 50 mg Pregabalin e 150 mg Pregabalin e 300 mg Pregabalin e 600 mg placebo |
-6,2 (n.s.) -20,5* -27,8* -37,4* -3,8 |
15 (n.s.) 31* 40* 51* 14 |
100 5,9 3,8 2,7 |
2dd. 32% staakte het gebruik in de 600 mg groep, 21% in de 300 mg groep, 8% in de 150 mg groep, 11% in de 50 mg groep en 13% in de placebogroep |
| 3 studies (011, 034 en 009) gecombine erd volgens EPAR |
Pregabalin e 150 mg Pregabalin e 300 mg Pregabalin e 600 mg placebo |
31 40 6-14 |
>5 4 2,9 |
* significant verschillend ten opzichte van placebo
-In een 12 weken durend, multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek bij 453 patiënten (gemiddeld 36-38 jaar oud) met refractaire partiële epilepsie (=tenminste 1-3 standaard middelen die voldoende hoog waren gedoseerd hadden onvoldoende effect) met minstens 3 partiële aanvallen gedurende de maand vóór screening, minstens 6 aanvallen gedurende de uitgangsscreeningsperiode van 8 weken en die waren ingesteld op minimaal 1 en maximaal 3 anti-epileptica in een gebruikelijke dosering (de gemiddelde duur van de epilepsie was meer dan 3 jaar) (Arroyo S et al, 2004) waren ondermeer patiënten uitgesloten die werden behandeld met gabapentine.
Bij de powerberekening werd uitgegaan van een uitval van 10% en een verschil van 20% in respons. Gemiddeld hadden de patiënten al 23-25 jaar epilepsie. Ongeveer de helft gebruikte al twee anti-epileptica en een kwart drie. De meest gebruikte anti-epileptica waren carbamazepine (61,3%), lamotrigine (33,1%), valproïnezuur (22) %), topiramaat (18,8%) en clobazam (17,1). De primaire uitkomstparameter is de RRatio. Beide actieve behandelarmen waren significant werkzamer dan placebo. De aanvalsfrequentie nam af met 20,% (=RR –11,5)
in de groep die werd behandeld met 150 mg pregabaline per dag en met 47,8% (=RR -31,4) in de 600 mg groep, terwijl deze in de placebogroep met 1,8% (=RR 0,9) steeg. Gedurende de laatste 4 weken van de behandeling was in de 150mg groep 7% vrij van aanvallen, in de 600 mg groep was dit 12% en in de placebogroep 1%.
-In een 12 weken durend, multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek bij 288 patiënten (gemiddeld 37-40 jaar oud) met refractaire partiële epilepsie (=tenminste 1-3 standaard middelen die voldoende hoog waren gedoseerd hadden onvoldoende effect) met minstens 3 partiële aanvallen gedurende de maand vóór screening, minstens 6 aanvallen gedurende de uitgangsscreeningsperiode van 8 weken en die waren ingesteld op minimaal 1
en maximaal 3 anti-epileptica in een gebruikelijke dosering (de gemiddelde duur van de epilepsie was meer dan 3 jaar) (French JA et al, 2003) waren ondermeer patiënten uitgesloten die werden behandeld met gabapentine. Het doel van deze studie was het vaststellen van een dosisrespons relatie en wat het effect op de verdraagbaarheid zou zijn indien werd gestart zonder te titreren. Bij de powerberekening werd uitgegaan van een uitval van 10% en een RR van –15 voor pregabaline en –3 voor placebo. Gemiddeld hadden de patiënten al 24-26 jaar epilepsie. Ongeveer de helft gebruikte al twee anti-epileptica en een 20% drie. De meest gebruikte anti-epileptica waren carbamazepine (52%), fenytoïne (29%), lamotrigine (22%), valproïnezuur (19 %) en topiramaat (17%). De primaire uitkomstparameter is de RRatio. Alle actieve behandelarmen, behalve de 50 mg dosis waren significant werkzamer dan placebo. De aanvalsfrequentie nam af met 12 %, 34 %, 44%, en 54% in de groep die werd behandeld met resp. 50 mg, 150 mg, 300 mg en 600 mg pregabaline per dag, vergeleken met 7% in de placebogroep. Er wordt geen melding gemaakt van het percentage patiënten dat vrij was van aanvallen. Uit de RRatio en de respons komt een dosisafhankelijk effect naar voren.
Vergelijkende behandeling
De additionele werkzaamheid van de adjuvantia lamotrigine, gabapentine, levetiracetam, topiramaat is beperkt: ruim eenderde zal gunstig reageren en 7-10% uit deze refractaire
groep wordt zelfs aanvalsvrij (= 1% van het totaal aantal patiënten met epilepsie). Bij 20-40% werd een reductie van de aanvalsfrequentie met 50% of meer bereikt.
Tussen de adjuvantia gabapentine, lamotrigine, levetiracetam en topiramaat zijn de objectieve verschillen in effectiviteit als adjuvans nog niet vastgesteld; direct vergelijkende
studies ontbreken. Uit de Cochrane reviews komt voor deze anti-epileptica de volgende werkzaamheid gebaseerd op 50% aanvalsreductie naar voren:
-NNT gabapentine 1800 mg/dag: 6.7(3.0-10.5); Odds gabapentine: OR (95% CI) is 1.93(95% CI 1.37-2.71).17
-NNT levetiracetam 1000 mg/dag is 6,7 en voor levetiracetam 3000 mg/dag is 3,3-5; Odds: OR (95% CI) is 3.81(95% CI 2.78 -5.22)18.
-Lamotrigine: OR (95% CI : 2.71 (95% CI 1.87-3.91)19.
-Topiramaat: RR op respons vergeleken met placebo is 3.32(95% CI 2.52-4.39)20. In een andere metanalyse21 komt met uit op andere odds ratio’s: gabapentine: 2.29, lamotrigine
2,32, en topiramaat 3,33, waarin de 95% CI’s elkaar overlapten.
Het is echter niet mogelijk om de kans op werkzaamheid van de verschillende anti-epileptica onderling kwantitatief te vergelijken. Het vergelijken van de NNT’s en odds gebaseerd op meta-analyses is van beperkte waarde, omdat niet alle middelen optimaal zijn onderzocht in de add-on-onderzoeken. Gabapentine bijvoorbeeld kan in hogere doseringen worden gegeven dan in de voor de meta-analyse gebruikte add-on-onderzoeken en hierdoor kan de werkzaamheid van dit middel te laag zijn ingeschat. De dosis van lamotrigine en topiramaat wordt tegenwoordig beduidend langzamer opgebouwd dan in eerdere add-on-onderzoeken, waardoor het aantal uitvallers ten gevolge van bijwerkingen lager kan uitvallen22. In een meta-analyse uit 1997 van placebo-gecontroleerde add-on-onderzoeken van verschillende nieuwe anti-epileptica (o.a. gabapentine, lamotrigine, topiramaat en vigabatrine) waren er verder geen significante verschillen in werkzaamheid (50% aanvalsreductie) en/of de (uitval door) bijwerkingen tussen de middelen23. De conclusie van een recente NICE richtlijn bevestigt dat er nog steeds onvoldoende gegevens zijn om op grond van de mate van aanvalsreductie een onderscheid te maken tussen de verschillende adjuvantia (“nieuwe antiepileptica”) 24.
Conclusie:
Directe vergelijkende onderzoeken met de standaardtherapie zijn voor beide indicaties niet gepubliceerd. Pregabaline is als adjuvante behandeling bij partiële epilepsie alleen
vergeleken met placebo in kortdurend onderzoek. De werkzaamheid op de langetermijn is nog onvoldoende vastgesteld. Gecorrigeerd voor de respons op placebo varieert de NNT voor pregabaline dosisafhankelijk van 2,9 bij 600 mg/dag, 4 bij 300 mg/dag en NNT>5 bij 150 mg per dag. De klinische relevantie van het effect van de 150 mg dosis wordt betwijfeld.
Omdat direct vergelijkende studies met andere anti-epileptica voor add on behandeling ontbreken kunnen uitspraken over de werkzaamheid van pregabaline alleen op grond van
indirecte vergelijking worden gedaan. Als adjuvante behandeling bij partiële epilepsie lijkt de werkzaamheid in de indirecte vergelijking vergelijkbaar met de andere anti-epileptica die als adjuvans worden toegepast.
Perifere neuropathische pijn.
Volgens een recente concept EMEA-richtlijn25 moet voor de indicatie ‘perifere neuropathische pijn’ de werkzaamheid in meer dan één perifeer neuropathiemodel (postherpetische neuralgie, pijnlijke diabetische neuropathie) zijn aangetoond. Voor de claim ‘algemene neuropathische pijn’ moet tevens de werkzaamheid zijn aangetoond in een centraal pijn model (bv pijn na een CVA) . De optimale behandeling bij neuropathische pijn moet gericht zijn op de onderliggende oorzaak of mechanisme van de pijn. Op dit moment ontbreekt echter de diagnostiek om pijnmechanismen vast te stellen. Verschillende ziekteprocessen kunnen identieke pijnmechanismen genereren, waardoor een aangetoonde werking geëxtrapoleerd kan worden naar een ander achterliggend ziekteproces.
Werkzaamheid:
Pijnschalen die volgens de EMEA conceptrichtlijn gebruikt kunnen worden om de intensiteit van de neuropathische pijn te beoordelen en als primair eindpunt voor het effect van de behandeling: McGill Pain Questionnaire (MPQ), de Short form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ) en de Neuropathic Pain Scale (NPS). Aanbevolen wordt om responders (patiënten met een 50% reductie in pijnscore) te definiëren. Omdat een meting in de ochtend door de kwaliteit van de slaap kan zijn beïnvloed, wordt aangeraden avonds te meten. Aanvullend kan als secundair eindpunt de dysesthesie, allodynie of hyperalgesie, veranderingen als reactie op een pijnprikkel (bv via VAS), globale en functionele schalen en kwaliteit van levenschalen worden bepaald. Elektrofysiologische variabelen zijn geen geschikte eindpunten. De invloed van bepaalde bijwerkingen als duizeligheid en slaperigheid op de pijnperceptie moet worden geëvalueerd. Een studieduur van tenminste 12 weken na dosistitratie is nodig om een aanhouden van het effect of ontwikkeling van tolerantie te kunnen bepalen. Om een aanhouden van het effect of ontwikkeling van tolerantie verder te testen kan in een open label extensiefase van 12 maanden in een homogene populatie. Een klinisch relevante grenswaarde moet vooraf worden gedefinieerd (MID), bv het verschil in aantal punten verbetering op een schaal tov placebo.
De werkzaamheid van pregabaline bij neuropathische pijn is alleen onderzocht bij diabetische neuropathie en bij postherpetische neuralgie en niet in andere modellen van neuropathische pijn. Van deze onderzoeken zijn slechts twee onderzoeken bij PHN en een bij DPN gepubliceerd; zie tabel 3. Er is geen onderzoek gepubliceerd waarin pregabaline direct is vergeleken met de gebruikelijke behandeling.
Volgens de EPAR is pregabaline bij matige tot ernstige pijn onderzocht in 12 dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies die tot 13 weken duurden met een tweemaal daagse dosering en in studies die tot 8 weken duurden met een 3x daagse dosering. 6 studies bij diabetische neuropathie (slechts 1 is gepubliceerd), 5 bij postherpetische neuralgie (slechts 2 zijn gepubliceerd) en 1met een gemengde populatie van beide indicatiegebieden. Twee studies werden voortijdig gestopt. En in slechts één studie (niet gepubliceerd) was er een vergelijkende behandeling, en wel met amitriptyline 75 mg per dag; zie tabel 3. Algemene inclusiecriteria voor de studies in tabel 3 : een pijnscore van tenminste 40 mm op de 100 mm visual analog scale (VAS) van de SF-MPQ en een minimum pijnscore van 4 op een pijnschaal van 11 punten.
Tabel 3: Vergelijkende studies bij perifere neuropathische pijn
-In een 12 weken durend, multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek bij 453 patiënten (gemiddeld 36-38 jaar oud) met refractaire partiële epilepsie (=tenminste 1-3 standaard middelen die voldoende hoog waren gedoseerd hadden onvoldoende effect) met minstens 3 partiële aanvallen gedurende de maand vóór screening, minstens 6 aanvallen gedurende de uitgangsscreeningsperiode van 8 weken en die waren ingesteld op minimaal 1 en maximaal 3 anti-epileptica in een gebruikelijke dosering (de gemiddelde duur van de epilepsie was meer dan 3 jaar) (Arroyo S et al, 2004) waren ondermeer patiënten uitgesloten die werden behandeld met gabapentine.
Bij de powerberekening werd uitgegaan van een uitval van 10% en een verschil van 20% in respons. Gemiddeld hadden de patiënten al 23-25 jaar epilepsie. Ongeveer de helft gebruikte al twee anti-epileptica en een kwart drie. De meest gebruikte anti-epileptica waren carbamazepine (61,3%), lamotrigine (33,1%), valproïnezuur (22) %), topiramaat (18,8%) en clobazam (17,1). De primaire uitkomstparameter is de RRatio. Beide actieve behandelarmen waren significant werkzamer dan placebo. De aanvalsfrequentie nam af met 20,% (=RR –11,5)
in de groep die werd behandeld met 150 mg pregabaline per dag en met 47,8% (=RR -31,4) in de 600 mg groep, terwijl deze in de placebogroep met 1,8% (=RR 0,9) steeg. Gedurende de laatste 4 weken van de behandeling was in de 150mg groep 7% vrij van aanvallen, in de 600 mg groep was dit 12% en in de placebogroep 1%.
-In een 12 weken durend, multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek bij 288 patiënten (gemiddeld 37-40 jaar oud) met refractaire partiële epilepsie (=tenminste 1-3 standaard middelen die voldoende hoog waren gedoseerd hadden onvoldoende effect) met minstens 3 partiële aanvallen gedurende de maand vóór screening, minstens 6 aanvallen gedurende de uitgangsscreeningsperiode van 8 weken en die waren ingesteld op minimaal 1
en maximaal 3 anti-epileptica in een gebruikelijke dosering (de gemiddelde duur van de epilepsie was meer dan 3 jaar) (French JA et al, 2003) waren ondermeer patiënten uitgesloten die werden behandeld met gabapentine. Het doel van deze studie was het vaststellen van een dosisrespons relatie en wat het effect op de verdraagbaarheid zou zijn indien werd gestart zonder te titreren. Bij de powerberekening werd uitgegaan van een uitval van 10% en een RR van –15 voor pregabaline en –3 voor placebo. Gemiddeld hadden de patiënten al 24-26 jaar epilepsie. Ongeveer de helft gebruikte al twee anti-epileptica en een 20% drie. De meest gebruikte anti-epileptica waren carbamazepine (52%), fenytoïne (29%), lamotrigine (22%), valproïnezuur (19 %) en topiramaat (17%). De primaire uitkomstparameter is de RRatio. Alle actieve behandelarmen, behalve de 50 mg dosis waren significant werkzamer dan placebo. De aanvalsfrequentie nam af met 12 %, 34 %, 44%, en 54% in de groep die werd behandeld met resp. 50 mg, 150 mg, 300 mg en 600 mg pregabaline per dag, vergeleken met 7% in de placebogroep. Er wordt geen melding gemaakt van het percentage patiënten dat vrij was van aanvallen. Uit de RRatio en de respons komt een dosisafhankelijk effect naar voren.
Vergelijkende behandeling
De additionele werkzaamheid van de adjuvantia lamotrigine, gabapentine, levetiracetam, topiramaat is beperkt: ruim eenderde zal gunstig reageren en 7-10% uit deze refractaire
groep wordt zelfs aanvalsvrij (= 1% van het totaal aantal patiënten met epilepsie). Bij 20-40% werd een reductie van de aanvalsfrequentie met 50% of meer bereikt.
Tussen de adjuvantia gabapentine, lamotrigine, levetiracetam en topiramaat zijn de objectieve verschillen in effectiviteit als adjuvans nog niet vastgesteld; direct vergelijkende
studies ontbreken. Uit de Cochrane reviews komt voor deze anti-epileptica de volgende werkzaamheid gebaseerd op 50% aanvalsreductie naar voren:
-NNT gabapentine 1800 mg/dag: 6.7(3.0-10.5); Odds gabapentine: OR (95% CI) is 1.93(95% CI 1.37-2.71).17
-NNT levetiracetam 1000 mg/dag is 6,7 en voor levetiracetam 3000 mg/dag is 3,3-5; Odds: OR (95% CI) is 3.81(95% CI 2.78 -5.22)18.
-Lamotrigine: OR (95% CI : 2.71 (95% CI 1.87-3.91)19.
-Topiramaat: RR op respons vergeleken met placebo is 3.32(95% CI 2.52-4.39)20. In een andere metanalyse21 komt met uit op andere odds ratio’s: gabapentine: 2.29, lamotrigine
2,32, en topiramaat 3,33, waarin de 95% CI’s elkaar overlapten.
Het is echter niet mogelijk om de kans op werkzaamheid van de verschillende anti-epileptica onderling kwantitatief te vergelijken. Het vergelijken van de NNT’s en odds gebaseerd op meta-analyses is van beperkte waarde, omdat niet alle middelen optimaal zijn onderzocht in de add-on-onderzoeken. Gabapentine bijvoorbeeld kan in hogere doseringen worden gegeven dan in de voor de meta-analyse gebruikte add-on-onderzoeken en hierdoor kan de werkzaamheid van dit middel te laag zijn ingeschat. De dosis van lamotrigine en topiramaat wordt tegenwoordig beduidend langzamer opgebouwd dan in eerdere add-on-onderzoeken, waardoor het aantal uitvallers ten gevolge van bijwerkingen lager kan uitvallen22. In een meta-analyse uit 1997 van placebo-gecontroleerde add-on-onderzoeken van verschillende nieuwe anti-epileptica (o.a. gabapentine, lamotrigine, topiramaat en vigabatrine) waren er verder geen significante verschillen in werkzaamheid (50% aanvalsreductie) en/of de (uitval door) bijwerkingen tussen de middelen23. De conclusie van een recente NICE richtlijn bevestigt dat er nog steeds onvoldoende gegevens zijn om op grond van de mate van aanvalsreductie een onderscheid te maken tussen de verschillende adjuvantia (“nieuwe antiepileptica”) 24.
Conclusie:
Directe vergelijkende onderzoeken met de standaardtherapie zijn voor beide indicaties niet gepubliceerd. Pregabaline is als adjuvante behandeling bij partiële epilepsie alleen
vergeleken met placebo in kortdurend onderzoek. De werkzaamheid op de langetermijn is nog onvoldoende vastgesteld. Gecorrigeerd voor de respons op placebo varieert de NNT voor pregabaline dosisafhankelijk van 2,9 bij 600 mg/dag, 4 bij 300 mg/dag en NNT>5 bij 150 mg per dag. De klinische relevantie van het effect van de 150 mg dosis wordt betwijfeld.
Omdat direct vergelijkende studies met andere anti-epileptica voor add on behandeling ontbreken kunnen uitspraken over de werkzaamheid van pregabaline alleen op grond van
indirecte vergelijking worden gedaan. Als adjuvante behandeling bij partiële epilepsie lijkt de werkzaamheid in de indirecte vergelijking vergelijkbaar met de andere anti-epileptica die als adjuvans worden toegepast.
Perifere neuropathische pijn.
Volgens een recente concept EMEA-richtlijn25 moet voor de indicatie ‘perifere neuropathische pijn’ de werkzaamheid in meer dan één perifeer neuropathiemodel (postherpetische neuralgie, pijnlijke diabetische neuropathie) zijn aangetoond. Voor de claim ‘algemene neuropathische pijn’ moet tevens de werkzaamheid zijn aangetoond in een centraal pijn model (bv pijn na een CVA) . De optimale behandeling bij neuropathische pijn moet gericht zijn op de onderliggende oorzaak of mechanisme van de pijn. Op dit moment ontbreekt echter de diagnostiek om pijnmechanismen vast te stellen. Verschillende ziekteprocessen kunnen identieke pijnmechanismen genereren, waardoor een aangetoonde werking geëxtrapoleerd kan worden naar een ander achterliggend ziekteproces.
Werkzaamheid:
Pijnschalen die volgens de EMEA conceptrichtlijn gebruikt kunnen worden om de intensiteit van de neuropathische pijn te beoordelen en als primair eindpunt voor het effect van de behandeling: McGill Pain Questionnaire (MPQ), de Short form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ) en de Neuropathic Pain Scale (NPS). Aanbevolen wordt om responders (patiënten met een 50% reductie in pijnscore) te definiëren. Omdat een meting in de ochtend door de kwaliteit van de slaap kan zijn beïnvloed, wordt aangeraden avonds te meten. Aanvullend kan als secundair eindpunt de dysesthesie, allodynie of hyperalgesie, veranderingen als reactie op een pijnprikkel (bv via VAS), globale en functionele schalen en kwaliteit van levenschalen worden bepaald. Elektrofysiologische variabelen zijn geen geschikte eindpunten. De invloed van bepaalde bijwerkingen als duizeligheid en slaperigheid op de pijnperceptie moet worden geëvalueerd. Een studieduur van tenminste 12 weken na dosistitratie is nodig om een aanhouden van het effect of ontwikkeling van tolerantie te kunnen bepalen. Om een aanhouden van het effect of ontwikkeling van tolerantie verder te testen kan in een open label extensiefase van 12 maanden in een homogene populatie. Een klinisch relevante grenswaarde moet vooraf worden gedefinieerd (MID), bv het verschil in aantal punten verbetering op een schaal tov placebo.
De werkzaamheid van pregabaline bij neuropathische pijn is alleen onderzocht bij diabetische neuropathie en bij postherpetische neuralgie en niet in andere modellen van neuropathische pijn. Van deze onderzoeken zijn slechts twee onderzoeken bij PHN en een bij DPN gepubliceerd; zie tabel 3. Er is geen onderzoek gepubliceerd waarin pregabaline direct is vergeleken met de gebruikelijke behandeling.
Volgens de EPAR is pregabaline bij matige tot ernstige pijn onderzocht in 12 dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies die tot 13 weken duurden met een tweemaal daagse dosering en in studies die tot 8 weken duurden met een 3x daagse dosering. 6 studies bij diabetische neuropathie (slechts 1 is gepubliceerd), 5 bij postherpetische neuralgie (slechts 2 zijn gepubliceerd) en 1met een gemengde populatie van beide indicatiegebieden. Twee studies werden voortijdig gestopt. En in slechts één studie (niet gepubliceerd) was er een vergelijkende behandeling, en wel met amitriptyline 75 mg per dag; zie tabel 3. Algemene inclusiecriteria voor de studies in tabel 3 : een pijnscore van tenminste 40 mm op de 100 mm visual analog scale (VAS) van de SF-MPQ en een minimum pijnscore van 4 op een pijnschaal van 11 punten.
Tabel 3: Vergelijkende studies bij perifere neuropathische pijn
| Studie | Geneesmid delen | Gemidd Pijnscore | Respons (50%) | NNT | Commentaar |
| DPN-040; n=256; Gemidd 58-62 jaar; 8 weken |
Pregabalin e 600 mg Amitriptyli ne 75 mg placebo |
3,96 (n.s). 3,67 * 4,60 |
40 (n.s.) 46* 30 |
10 6,3 |
Niet gepubliceerd; gegevens uit EPAR overgenomen; 83-88% betrof diabetes m.type II, gemid ziekteduur 9-11 jaar. |
| DPN-131; Rosenstoc k ,200426, n=146, gemidd 59-60 jaar, 8weken |
Pregabalin e 300 mg placebo |
3,99 5,46* |
40 15* |
4 | Geen dosistitratie. Gebruik van analgetica was niet toegestaan (m.u.v. paracetamol en lage dosis acetylsalicylzuur), SSRI’s wel. 87%% had diabetes type 2. |
Diabetisch polyneuropathie
Postherpetische neuralgie
| PHN-045; Sabatowsk i,200427, n=238, 8weken |
Pregabaline 150 mg Pregabaline 300 mgplacebo |
5,14* 4,76* 6,33 |
26* 28* 10 |
6,3 5,6 |
Gebruik van analgetica en antidepressiva was toegestaan.Populatie met veel ouderen. Tweederde % gebruikte comedicatie voor de pijn |
| PHN-127; Dworkin,2 00328 , n=173, 8 weken |
Pregab. 600/300 mg placebo |
3,60* 5,29 |
50%* 20% |
3,3 | Gebruik van analgetica en antidepressiva was toegestaan. 82% was ouder dan 65 jaar. 68% gebruikte comedicatie voor de pijn |
* significant verschillend van placebo n.s. niet significant verschillend van placebo
De studies bij diabetische neuropathie (PHN):
-In een niet gepubliceerd vergelijkend onderzoek (Bron: Epar) was de werkzaamheid van pregabaline 600 mg/dag na 8 weken bij 256 patiënten met diabetische neuropathie niet significant verschillend van placebo, zowel op de respons als op de gemiddelde pijnscore gemeten, terwijl amitriptyline 75 mg/dag op beide uitkomstmaten wel significant verschilde van placebo.
-In een 8 weken durend, multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek bij 146 patiënten (gemiddeld 59-60 jaar oud; 36-7% was tenminste 65 jaar oud) met diabetische polyneuropathie die gedurende 1-5 jaar last hadden van DPN-pijn (Rosenstock et al, 2004) waren ondermeer patiënten uitgesloten die in het verleden niet reageerden op gabapentine in een dosering van tenminste 1200 mg/dag. Een creatinineklaring van 60 ml/min of lager, gebruik van pijnmedicatie (incl. TCA’s en anti-epileptica) was een exclusiecriterium. Gebruik van diabetesmedicatie en SSRI’s was toegestaan, maar moest gedurende het onderzoek stabiel zijn. 3x daags 100 mg pregabaline werd zonder titratiefase vergeleken met placebo.
De primaire uitkomstparameter was de gemiddelde over de laatste 7 dagen in een dagboek bijhouden pijnscore van de afgelopen 24 uur op een 11 punten schaal. Er werden 6 secundaire uitkomstmaten gemeten: o.a. de SF-MPQ, de mate waarin de neuropathische pijn de slaap verstoort en de SF-36score.
De studies bij postherpetische neuralgie (PHN):
-In een 8 weken durend, multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek bij 238 patiënten (gemiddeld 71-73 jaar oud) met postherpetische neuralgie met minstens gedurende 3 maanden pijn na heling van herpes (de gemiddelde duur van de PHN was meer dan 3 jaar) (Sabatowski R et al, 2004) waren ondermeer patiënten uitgesloten die in het verleden niet reageerden op gabapentine in een dosering van tenminste 1200 mg/dag. De primaire uitkomstparameter was de gemiddelde over de laatste 7 dagen in een dagboek bijhouden pijnscore op een 11 punten schaal. Elke ochtend werd de PHN-pijn van de afgelopen 24 uur gescoord. Als comedicatie waren analgetica (niet-narcotische, opioïden, NSAID’s) en antidepressiva toegestaan, mits de dosering stabiel was. Ongeveer tweederde
gebruikte een middel uit deze groepen als comedicatie. De gemiddelde pijnscore (uitgangswaarde 6,6-7,0) was vergeleken met placebo significant meer afgenomen bij de patiënten die waren behandeld met resp. 150 mg en 300 mg pregabaline (verdeeld over 3 dosis) per dag, die was bereikt na een titratieperiode van 1 week. Het verschil was 1,20 voor de 150 mg groep en 1,57 voor de 300mg/dag groep. De 150 mg voldoet daarmee niet aan het vooraf gestelde behandeleffect in de poweranalyse die uitging van een verschil in gemiddelde pijnscore op het eindpunt van minimaal 1,3; de 300 mg dosering voldoet hieraan wel. Deze waarde was afkomstig uit twee onderzoeken met gabapentine, waarin dezelfde primaire uitkomstparameter werd gebruikt: een onderzoek bij pijnlijke diabetische neuropathie met een verschil van 1,3 en een onderzoek bij PHN met een verschil van 1,8.
Significant meer patiënten in de actieve behandelarmen ervaren een verbetering van 50% in de gemiddelde pijnscore: 26% in de arm met 150 mg, 28% in de arm met 300 mg, vergeleken met 10% in de placeboarm. Ook werd voor beide actieve dosis vergeleken met placebo vanaf week 1een significant effect op slaapverstoring door pijn waargenomen.
- In een 8 weken durend, multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek bij 173 patiënten met postherpetische neuralgie met minstens gedurende 3 maanden pijn na heling van herpes (de gemiddelde duur van de PHN was bijna 3 jaar) (Dworkin RH et al, 2003) was de primaire uitkomstparameter de gemiddelde over de laatste 7 dagen in een dagboek bijhouden pijnscore op een 11 punten schaal. Elke ochtend werd de PHN-pijn van de afgelopen 24 uur gescoord. Gedurende de eerste week werd de dosering getitreerd naar een onderhoudsdosis van 600 mg pregabaline verdeeld over 3 dagdoses (creatinineklaring > 60 ml/min) of 300 mg per dag (bij een creatinineklaring van 30-60 ml/min). Patiënten die in het verleden niet reageerden op gabapentine in een dosering van tenminste 1200 mg/dag waren uitgesloten. Als comedicatie waren analgetica (niet-narcotische, opioïden, NSAID’s) en antidepressiva toegestaan, mits de dosering al gedurende 30 dagen stabiel was. Gebruik van benzodiazepinen, spierrelaxantia, anti-epileptica, orale steroïden en locale middelen voor verlichting van PHN was niet toegestaan. De gemiddelde pijnscore (uitgangswaarde 6,3-6,4) was vergeleken met placebo significant meer afgenomen bij de patiënten die waren behandeld met 600/300 mg pregabaline; het verschil was–1,69 (95% BI:-2,33,-1,05). Hiermee wordt voldaan aan de vooraf uitgevoerde poweranalyse die uitging van een verschil in gemiddelde pijnscore op het eindpunt van minimaal 1,3. Ook indien werd gecorrigeerd voor de patiënten met analgetica of antidepressiva als comedicatie, bleef het effect van pregabaline op de gemiddelde pijnscore significant. Significant meer patiënten op pregabaline (50%) ervaren een verbetering van 50% in de gemiddelde pijnscore vergeleken met placebo (20%). Ook op secundaire eindpuntparameters als SF-MPQ en verstoring van de slaap door pijn was er een significant verschil in het voordeel van pregabaline. In de discussie van dit artikel wordt verder op een indirecte vergelijking met gabapentine
ingegaan. De NNT (ten minste 50% reductie in pijnscore op eindpunt) voor pregabaline is 3,4 en wordt vergelijkbaar genoemd met die van gabapentine, (TCA’s en opioïde analgetica) in eerdere studies. De auteurs menen dat een indirecte vergelijking alleen met gabapentine goed mogelijk is, omdat de onderzoeken met TCA’s en opioïde analgetica relatief klein waren en een cross over opzet hadden.
De EPAR komt na analyse van de gepubliceerde en niet gepubliceerde klinische studies tot de volgende conclusie: In klinische studies, die tot 13 weken duurden, werd vanaf week 1 een significante pijnvermindering waargenomen. Het gemiddelde verschil in pijnscore tussen placebo en pregabaline was –0,18 tot –1,57 voor de 300 mg en voor de 600 mg –0,64 tot – 2,02. De 75 mg was niet werkzaam en de 150 mg per dag gaf geen consistente uitkomst. Bij PHN is pregabaline werkzamer dan bij DPN; het verschil, dat afhankelijk van de dosering 0,28-0,47 bedraagt, wordt door de EMEA substantieel genoemd.
De pijnvermindering bleef gedurende de volledige behandelingsperiode behouden. Vanuit (niet gepubliceerd, open label) langerdurend onderzoek is er onvoldoende bewijs voor werkzaamheid van een langer durende (onderhouds)behandeling. In gecontroleerde studies ervaren 35% van de pregabaline behandelde patiënten een verbetering van 50% in de pijnscore, vergeleken met 18% van de patiënten op placebo. Duizeligheid en slaperigheid zijn bijwerkingen die een invloed kunnen hebben op de pijnperceptie. Voor patiënten die geen last hadden van slaperigheid werd een dergelijke verbetering waargenomen bij 33% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 18% van de patiënten op placebo (NNT=6,7).
Van de patiënten die wel last hadden van slaperigheid was de respons hoger en reageerde 48% op pregabaline en 16% op placebo (NNT=3,1) . De driemaal daagse dosering is werkzamer dan de twee maal daagse, maar bij de klinische relevantie van het verschil worden vraagtekens gezet. Bij diabetische neuropathie was de uitval vanwege onwerkzaamheid: 5,2% bij 75 mg, 4,5% bij 150 mg, 2,6% bij 300 mg, 3% bij 600 mg en 6,1% bij placebo. Bij postherpetische neuralgie waren deze percentages resp. 0%, 0%, 0,9%,0% en 5,9%.
Indien de respons werd gedefinieerd als 30% vermindering van de pijn was deze dosisafhankelijk 34-49% bij 150 mg/dag tot 54-65% bij 600 mg per dag vergeleken met 19- 45% voor placebo.
Indien de respons werd gedefinieerd als 50% vermindering van de pijn was de respons dosisafhankelijk van 19-34% bij 150 mg/dag tot 39-50% bij 600 mg per dag vergeleken met 10-30% voor placebo. Er was een significante pijnvermindering vanaf week 1.
Vergelijkende behandeling
Omdat een directe vergelijking met de gebruikelijke behandeling bij PHN ontbreekt kan bij deze indicatie alleen indirect worden vergeleken. Alhoewel de uitkomstmaten van de diverse studies divers zijn, wordt bij de beoordeling van het effect uitgegaan van een vermindering van pijn van tenminste 50%. In de meeste studies werd dit effect binnen 8 weken na de start met het geneesmiddel bepaald. In de literatuur worden vaak de uitkomsten omgerekend naar NNT en NNH (zowel "minor en major harm") weergegeven29. Voor de NNT’s specifiek bij diabetische polyneuropathie, zie tabel 1. Werkzame middelen scoren in het algemeen een NNT van 2-430. In de discussie van de studie van (Dworkin RH et al, 2003 wordt de NNT (ten minste 50% reductie in pijnscore op eindpunt) voor pregabaline (is 3,4) vergelijkbaar genoemd met die van gabapentine in een eerdere studie bij postherpetische neuralgie met een vergelijkbare opzet.
Conclusie:
Er zijn geen direct vergelijkende studies gepubliceerd waarbij pregabaline werd vergeleken met andere anti-epileptica als adjuvans bij partiële epilepsie en evenmin bij perifere neuropathische pijn. Daarom is uitgegaan van een indirecte vergelijking, aangevuld met de uitkomst van een niet gepubliceerd onderzoek, die wordt genoemd in de EPAR en waarin pregabaline bij DPN is vergeleken met amitriptyline
De werkzaamheid van pregabaline lijkt vergelijkbaar met de andere anti-epileptica die als adjuvans bij refractaire partiële epilepsie worden toegepast.
Bij perifere neuropathische pijn is de werkzaamheid alleen onderzocht bij diabetische polyneuropathie en bij postherpetische neuralgie; hierbij was pregabaline werkzamer dan placebo. Bij postherpetische neuralgie is pregabaline werkzamer dan bij diabetische polyneuropathie. Bij patiënten met last van slaperigheid ziet men een hogere respons dan bij de patiënten die er geen last van hadden. In indirecte vergelijking lijkt de werkzaamheid in deze twee neuropathische pijnmodellen vergelijkbaar met andere anti-epileptica die hierbij zijn onderzocht, zoals ondermeer carbamazepine en gabapentine. In een niet gepubliceerd vergelijkend onderzoek was de werkzaamheid bij diabetische polyneuropathie niet groter dan van amitriptyline. Extrapolatie van de aangetoonde werking naar andere indicatiegebieden met perifere neuropathische pijn moet met voorzichtigheid gebeuren, omdat tot nu toe de meeste middelen werkzaam bij diabetische polyneuropathie bv niet werkzaam zijn gebleken bij patiënten met HIV. Pregabaline is niet onderzocht bij neuropathische pijn door carpale tunnel syndroom en door mononeuritis, volgens de fabrikant de 2 meest voorkomende oorzaken van neuropathische pijn.
Voor beide indicaties is de werkzaamheid op de lange termijn nog onvoldoende vastgesteld.
4.b. Bijwerkingen
Bij een anti-epilepticum moet naar specifieke bijwerkingen als rash, sedering, duizeligheid en misselijkheid worden gekeken. Volgens de CPMP richtlijn voor epilepsie moet ook een mogelijke exacerbatie van aanvallen in kaart worden gebracht. 79,6% had last van bijwerkingen met pregabaline vergeleken met 65% op placebo. Meest frequente slaperigheid (22,6%), duizeligheid (29,1%). Verder traden vaker op dan bij placebo (1-10%): droge mond, asthenie, amblyopie, (perifeer) oedeem, abnormaal denken, gewichtstoename. Ernstige bijwerkingen traden op bij 2,3% vergeleken met 2,1 in de placebogroep, m.n. ongeluk, visusstoornissen, verwarring, ventriculaire xtrasystolen, hartfalen, ataxie, duizeligheid, amblyopie, diplopie, myopathie, slaperigheid en syncope
Epilepsie
De Epar meldt dat in de openlabel studies 33% het gebruik staakte vanwege gebrek aan werkzaamheid, waarvan er bij 39% sprake was van een toename van de aanvalsfrequentie vergeleken met de uitgangssituatie.
-In de studie van Arroyo bij refractaire partiële epilepsie waren dosisafhankelijke, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen die tijdens de behandeling bij tenminste 10% optraden: slaperigheid, duizeligheid, ataxie, diplopie en gewichtstoename. 10% staakte het gebruik vanwege bijwerkingen in de arm met 150 mg per dag en 18% in de arm met 600 mg/dag vergeleken met 6,2% in de placebogroep. In de studie van French, waarin geen titratieperiode van 1 week in acht werd genomen staakte 14,4% in de 300 mg groep en 23,6% in de 600 mg groep het gebruik vanwege bijwerkingen vergeleken met 5% in de placebogroep.
Vergelijkende behandeling
Tussen de adjuvantia gabapentine, lamotrigine, levetiracetam en topiramaat zijn de objectieve verschillen in bijwerkingenfrequentie nog niet vastgesteld; direct vergelijkende studies ontbreken. Wel verschilt het bijwerkingenprofiel. Lamotrigine kan aanleiding geven tot (ernstige) huidreacties en topiramaat tot psychomotore traagheid. De bijwerkingen van gabapentine en levetiracetam lijken mild en voorbijgaand van aard. Met gabapentine kan snel een therapeutische dosering worden bereikt, maar wordt bij sommige patiënten beter verdragen als het over een termijn van 1-2 weken wordt opgebouwd (in plaats van de aanbevolen titratie schema’s van 1-3 dagen). De meest op de voorgrond tredende bijwerkingen van gabapentine om de behandeling te staken zijn slaperigheid, duizeligheid, ataxie en tremor.
Perifere neuropathische pijn
Volgens de EPAR was over alle studies bij diabetische neuropathie de uitval vanwege bijwerkingen 2,6% bij 75 mg, 3,9% bij 150 mg, 9,7% bij 300 mg, 10,9% bij 600 mg en 3,7% bij placebo. Bij postherpetische neuralgie waren deze percentages resp. 2,4%, 8,5%, 21,7%, 28,8% en 7,1%.
In de 8 weken durende studies van Sabatowski R et al (2004) en Dworkin RH et al, 2003 bij 238 patiënten met postherpetische neuralgie waren duizeligheid, slaperigheid, perifeer oedeem, hoofdpijn en droge mond de meest frequente bijwerkingen.
In de studie van Dworkin RH et al, 2003 (waarin de maximale dosering werd gebruikt) werden meer medicatiegerelateerde bijwerkingen gemeld in de pregabaline-arm: 73% vs. 37% in de placebogroep. 32 % staakte het gebruik vanwege bijwerkingen (vnl. vanwege slaperigheid) vergeleken met 5% in de placebogroep. In de discussie van deze Dworkinstudie wordt verder op een indirecte vergelijking met gabapentine ingegaan. De NNH (gebaseerd op alle bijwerkingen) voor pregabaline is 3,4 en wordt vergelijkbaar genoemd met die van gabapentine (TCA’s en opioïde analgetica) in eerdere studies.
Conclusie:
De bijwerkingen van pregabaline lijken vooralsnog, evenals van gabapentine en levetiracetam, licht en voorbijgaand van aard. In het bijwerkingenprofiel van pregabaline en gabapentine, verwante stoffen met een vergelijkbaar werkingsmechanisme, komen op het eerste gezicht geen opvallende verschillen naar voren. Duizeligheid en slaperigheid zijn de meest frequente bijwerking. Omdat een directe vergelijking en langetermijngegevens van pregabaline ontbreken, is echter de nodige voorzichtigheid geboden. Net als met gabapentine kan met pregabaline snel een therapeutische dosering worden bereikt, maar wordt deze beter verdragen als het over een termijn van 1 week wordt opgebouwd.
4.c. Ervaring
Epilepsie:
De andere anti-epileptica voor add on gebruik zijn langer op de markt:
Gabapentine is wereldwijd sinds 1993 op de markt en er bestaat ruime ervaring mee;
lamotrigine vanaf 1991, topiramaat vanaf 1995 en de levetiracetam vanaf 2000.
cfh04-25_pregabaline_
Perifere neuropathische pijn:
Met zowel amitriptyline als carbamazepine bestaat ruime ervaring. De ervaring met pregabaline is beperkt. De fabrikant heeft geen ervaringsgegevens overlegd.
Conclusie:
De ervaring met pregabaline is geringer dan van de vergelijkende behandelingen.
4.d. Toepasbaarheid
-Ouderen:
Bij epilepsie zijn er geen studies bij ouderen (vanwege klinische relevantie bij voorkeur ouderen boven 70-75 jaar). Er waren slechts weinig ouderen (nl slechts 17 boven de 65 jaar) in de studies met pregabaline opgenomen. De onderzoeken bij perifere neuropathische pijn betreffen voor een groot deel ouderen.
-Kinderen en adolescenten: Er zijn geen studies van pregabaline bij kinderen of adolescenten. Bij epilepsie waren slechts weinig adolescenten (10 tussen de 12-16 jaar) in de studies met pregabaline opgenomen.
-Zwangerschap:
Net als van gabapentine en levetiracetam bestaat er over het gebruik tijdens zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen
-Interacties:
Pregabaline wordt net als gabapentine niet gemetaboliseerd en het wordt niet gebonden aan plasma-eiwitten. Daardoor zijn geen farmacokinetische interacties te verwachten. Levetiracetam heeft helemaal geen interacties. Andere anti-epileptica en amitriptyline hebben diverse interacties.
-Comorbiditeit:
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie dient de dosering van beiden
te worden aangepast afhankelijk van de creatinineklaring.
Conclusie: Pregabaline heeft geen specifieke voordelen in toepasbaarheid vergeleken met gabapentine en levetiracetam
4.e. Gebruiksgemak
Pregabaline wordt 2-3 maal daags gedoseerd. De instelling op een vaste dosering gebeurde in de meeste studies na een titratieperiode van 1 week. Gabapentine en andere antiepileptica moeten vaak ook 2-3 maal daags gedoseerd. Amitriptyline heeft als voordeel een eenmaal daagse dosering.
Conclusie:
Er zijn geen voordelen boven de andere anti-epileptica.
4.f. Kwaliteit van leven
In de 8 weken durende studie van Sabatowski R et al (2004) bij 238 patiënten met
postherpetische neuralgie was de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HTQoL) gemeten volgens de SF-36 voor 150 mg en 300 mg pregabaline significant verbeterd vergeleken met placebo.
In de 8 weken durende studie van Dworkin et al (2004) bij postherpetische neuralgie was gemeten op de SF-36 voor 600/300 mg pregabaline alleen de subschaal voor lichaamspijn en die voor algemene gezondheidsperceptie significant beter vergeleken met placebo.
De EPAR concludeert dat uit het (incl. het niet gepubliceerde) onderzoek met pregabaline geen consistent patroon met betrekking tot kwaliteit van leven en stemming naar voren komt, behalve een effect op de dimensie lichaamspijn.
4.g. Kosten
De apotheekinkoopprijs bedraagt € 175 per 100 capsules van 150 mg.
volgens Z-index september 2004
De studies bij diabetische neuropathie (PHN):
-In een niet gepubliceerd vergelijkend onderzoek (Bron: Epar) was de werkzaamheid van pregabaline 600 mg/dag na 8 weken bij 256 patiënten met diabetische neuropathie niet significant verschillend van placebo, zowel op de respons als op de gemiddelde pijnscore gemeten, terwijl amitriptyline 75 mg/dag op beide uitkomstmaten wel significant verschilde van placebo.
-In een 8 weken durend, multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek bij 146 patiënten (gemiddeld 59-60 jaar oud; 36-7% was tenminste 65 jaar oud) met diabetische polyneuropathie die gedurende 1-5 jaar last hadden van DPN-pijn (Rosenstock et al, 2004) waren ondermeer patiënten uitgesloten die in het verleden niet reageerden op gabapentine in een dosering van tenminste 1200 mg/dag. Een creatinineklaring van 60 ml/min of lager, gebruik van pijnmedicatie (incl. TCA’s en anti-epileptica) was een exclusiecriterium. Gebruik van diabetesmedicatie en SSRI’s was toegestaan, maar moest gedurende het onderzoek stabiel zijn. 3x daags 100 mg pregabaline werd zonder titratiefase vergeleken met placebo.
De primaire uitkomstparameter was de gemiddelde over de laatste 7 dagen in een dagboek bijhouden pijnscore van de afgelopen 24 uur op een 11 punten schaal. Er werden 6 secundaire uitkomstmaten gemeten: o.a. de SF-MPQ, de mate waarin de neuropathische pijn de slaap verstoort en de SF-36score.
De studies bij postherpetische neuralgie (PHN):
-In een 8 weken durend, multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek bij 238 patiënten (gemiddeld 71-73 jaar oud) met postherpetische neuralgie met minstens gedurende 3 maanden pijn na heling van herpes (de gemiddelde duur van de PHN was meer dan 3 jaar) (Sabatowski R et al, 2004) waren ondermeer patiënten uitgesloten die in het verleden niet reageerden op gabapentine in een dosering van tenminste 1200 mg/dag. De primaire uitkomstparameter was de gemiddelde over de laatste 7 dagen in een dagboek bijhouden pijnscore op een 11 punten schaal. Elke ochtend werd de PHN-pijn van de afgelopen 24 uur gescoord. Als comedicatie waren analgetica (niet-narcotische, opioïden, NSAID’s) en antidepressiva toegestaan, mits de dosering stabiel was. Ongeveer tweederde
gebruikte een middel uit deze groepen als comedicatie. De gemiddelde pijnscore (uitgangswaarde 6,6-7,0) was vergeleken met placebo significant meer afgenomen bij de patiënten die waren behandeld met resp. 150 mg en 300 mg pregabaline (verdeeld over 3 dosis) per dag, die was bereikt na een titratieperiode van 1 week. Het verschil was 1,20 voor de 150 mg groep en 1,57 voor de 300mg/dag groep. De 150 mg voldoet daarmee niet aan het vooraf gestelde behandeleffect in de poweranalyse die uitging van een verschil in gemiddelde pijnscore op het eindpunt van minimaal 1,3; de 300 mg dosering voldoet hieraan wel. Deze waarde was afkomstig uit twee onderzoeken met gabapentine, waarin dezelfde primaire uitkomstparameter werd gebruikt: een onderzoek bij pijnlijke diabetische neuropathie met een verschil van 1,3 en een onderzoek bij PHN met een verschil van 1,8.
Significant meer patiënten in de actieve behandelarmen ervaren een verbetering van 50% in de gemiddelde pijnscore: 26% in de arm met 150 mg, 28% in de arm met 300 mg, vergeleken met 10% in de placeboarm. Ook werd voor beide actieve dosis vergeleken met placebo vanaf week 1een significant effect op slaapverstoring door pijn waargenomen.
- In een 8 weken durend, multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek bij 173 patiënten met postherpetische neuralgie met minstens gedurende 3 maanden pijn na heling van herpes (de gemiddelde duur van de PHN was bijna 3 jaar) (Dworkin RH et al, 2003) was de primaire uitkomstparameter de gemiddelde over de laatste 7 dagen in een dagboek bijhouden pijnscore op een 11 punten schaal. Elke ochtend werd de PHN-pijn van de afgelopen 24 uur gescoord. Gedurende de eerste week werd de dosering getitreerd naar een onderhoudsdosis van 600 mg pregabaline verdeeld over 3 dagdoses (creatinineklaring > 60 ml/min) of 300 mg per dag (bij een creatinineklaring van 30-60 ml/min). Patiënten die in het verleden niet reageerden op gabapentine in een dosering van tenminste 1200 mg/dag waren uitgesloten. Als comedicatie waren analgetica (niet-narcotische, opioïden, NSAID’s) en antidepressiva toegestaan, mits de dosering al gedurende 30 dagen stabiel was. Gebruik van benzodiazepinen, spierrelaxantia, anti-epileptica, orale steroïden en locale middelen voor verlichting van PHN was niet toegestaan. De gemiddelde pijnscore (uitgangswaarde 6,3-6,4) was vergeleken met placebo significant meer afgenomen bij de patiënten die waren behandeld met 600/300 mg pregabaline; het verschil was–1,69 (95% BI:-2,33,-1,05). Hiermee wordt voldaan aan de vooraf uitgevoerde poweranalyse die uitging van een verschil in gemiddelde pijnscore op het eindpunt van minimaal 1,3. Ook indien werd gecorrigeerd voor de patiënten met analgetica of antidepressiva als comedicatie, bleef het effect van pregabaline op de gemiddelde pijnscore significant. Significant meer patiënten op pregabaline (50%) ervaren een verbetering van 50% in de gemiddelde pijnscore vergeleken met placebo (20%). Ook op secundaire eindpuntparameters als SF-MPQ en verstoring van de slaap door pijn was er een significant verschil in het voordeel van pregabaline. In de discussie van dit artikel wordt verder op een indirecte vergelijking met gabapentine
ingegaan. De NNT (ten minste 50% reductie in pijnscore op eindpunt) voor pregabaline is 3,4 en wordt vergelijkbaar genoemd met die van gabapentine, (TCA’s en opioïde analgetica) in eerdere studies. De auteurs menen dat een indirecte vergelijking alleen met gabapentine goed mogelijk is, omdat de onderzoeken met TCA’s en opioïde analgetica relatief klein waren en een cross over opzet hadden.
De EPAR komt na analyse van de gepubliceerde en niet gepubliceerde klinische studies tot de volgende conclusie: In klinische studies, die tot 13 weken duurden, werd vanaf week 1 een significante pijnvermindering waargenomen. Het gemiddelde verschil in pijnscore tussen placebo en pregabaline was –0,18 tot –1,57 voor de 300 mg en voor de 600 mg –0,64 tot – 2,02. De 75 mg was niet werkzaam en de 150 mg per dag gaf geen consistente uitkomst. Bij PHN is pregabaline werkzamer dan bij DPN; het verschil, dat afhankelijk van de dosering 0,28-0,47 bedraagt, wordt door de EMEA substantieel genoemd.
De pijnvermindering bleef gedurende de volledige behandelingsperiode behouden. Vanuit (niet gepubliceerd, open label) langerdurend onderzoek is er onvoldoende bewijs voor werkzaamheid van een langer durende (onderhouds)behandeling. In gecontroleerde studies ervaren 35% van de pregabaline behandelde patiënten een verbetering van 50% in de pijnscore, vergeleken met 18% van de patiënten op placebo. Duizeligheid en slaperigheid zijn bijwerkingen die een invloed kunnen hebben op de pijnperceptie. Voor patiënten die geen last hadden van slaperigheid werd een dergelijke verbetering waargenomen bij 33% van de met pregabaline behandelde patiënten en bij 18% van de patiënten op placebo (NNT=6,7).
Van de patiënten die wel last hadden van slaperigheid was de respons hoger en reageerde 48% op pregabaline en 16% op placebo (NNT=3,1) . De driemaal daagse dosering is werkzamer dan de twee maal daagse, maar bij de klinische relevantie van het verschil worden vraagtekens gezet. Bij diabetische neuropathie was de uitval vanwege onwerkzaamheid: 5,2% bij 75 mg, 4,5% bij 150 mg, 2,6% bij 300 mg, 3% bij 600 mg en 6,1% bij placebo. Bij postherpetische neuralgie waren deze percentages resp. 0%, 0%, 0,9%,0% en 5,9%.
Indien de respons werd gedefinieerd als 30% vermindering van de pijn was deze dosisafhankelijk 34-49% bij 150 mg/dag tot 54-65% bij 600 mg per dag vergeleken met 19- 45% voor placebo.
Indien de respons werd gedefinieerd als 50% vermindering van de pijn was de respons dosisafhankelijk van 19-34% bij 150 mg/dag tot 39-50% bij 600 mg per dag vergeleken met 10-30% voor placebo. Er was een significante pijnvermindering vanaf week 1.
Vergelijkende behandeling
Omdat een directe vergelijking met de gebruikelijke behandeling bij PHN ontbreekt kan bij deze indicatie alleen indirect worden vergeleken. Alhoewel de uitkomstmaten van de diverse studies divers zijn, wordt bij de beoordeling van het effect uitgegaan van een vermindering van pijn van tenminste 50%. In de meeste studies werd dit effect binnen 8 weken na de start met het geneesmiddel bepaald. In de literatuur worden vaak de uitkomsten omgerekend naar NNT en NNH (zowel "minor en major harm") weergegeven29. Voor de NNT’s specifiek bij diabetische polyneuropathie, zie tabel 1. Werkzame middelen scoren in het algemeen een NNT van 2-430. In de discussie van de studie van (Dworkin RH et al, 2003 wordt de NNT (ten minste 50% reductie in pijnscore op eindpunt) voor pregabaline (is 3,4) vergelijkbaar genoemd met die van gabapentine in een eerdere studie bij postherpetische neuralgie met een vergelijkbare opzet.
Conclusie:
Er zijn geen direct vergelijkende studies gepubliceerd waarbij pregabaline werd vergeleken met andere anti-epileptica als adjuvans bij partiële epilepsie en evenmin bij perifere neuropathische pijn. Daarom is uitgegaan van een indirecte vergelijking, aangevuld met de uitkomst van een niet gepubliceerd onderzoek, die wordt genoemd in de EPAR en waarin pregabaline bij DPN is vergeleken met amitriptyline
De werkzaamheid van pregabaline lijkt vergelijkbaar met de andere anti-epileptica die als adjuvans bij refractaire partiële epilepsie worden toegepast.
Bij perifere neuropathische pijn is de werkzaamheid alleen onderzocht bij diabetische polyneuropathie en bij postherpetische neuralgie; hierbij was pregabaline werkzamer dan placebo. Bij postherpetische neuralgie is pregabaline werkzamer dan bij diabetische polyneuropathie. Bij patiënten met last van slaperigheid ziet men een hogere respons dan bij de patiënten die er geen last van hadden. In indirecte vergelijking lijkt de werkzaamheid in deze twee neuropathische pijnmodellen vergelijkbaar met andere anti-epileptica die hierbij zijn onderzocht, zoals ondermeer carbamazepine en gabapentine. In een niet gepubliceerd vergelijkend onderzoek was de werkzaamheid bij diabetische polyneuropathie niet groter dan van amitriptyline. Extrapolatie van de aangetoonde werking naar andere indicatiegebieden met perifere neuropathische pijn moet met voorzichtigheid gebeuren, omdat tot nu toe de meeste middelen werkzaam bij diabetische polyneuropathie bv niet werkzaam zijn gebleken bij patiënten met HIV. Pregabaline is niet onderzocht bij neuropathische pijn door carpale tunnel syndroom en door mononeuritis, volgens de fabrikant de 2 meest voorkomende oorzaken van neuropathische pijn.
Voor beide indicaties is de werkzaamheid op de lange termijn nog onvoldoende vastgesteld.
4.b. Bijwerkingen
Bij een anti-epilepticum moet naar specifieke bijwerkingen als rash, sedering, duizeligheid en misselijkheid worden gekeken. Volgens de CPMP richtlijn voor epilepsie moet ook een mogelijke exacerbatie van aanvallen in kaart worden gebracht. 79,6% had last van bijwerkingen met pregabaline vergeleken met 65% op placebo. Meest frequente slaperigheid (22,6%), duizeligheid (29,1%). Verder traden vaker op dan bij placebo (1-10%): droge mond, asthenie, amblyopie, (perifeer) oedeem, abnormaal denken, gewichtstoename. Ernstige bijwerkingen traden op bij 2,3% vergeleken met 2,1 in de placebogroep, m.n. ongeluk, visusstoornissen, verwarring, ventriculaire xtrasystolen, hartfalen, ataxie, duizeligheid, amblyopie, diplopie, myopathie, slaperigheid en syncope
Epilepsie
De Epar meldt dat in de openlabel studies 33% het gebruik staakte vanwege gebrek aan werkzaamheid, waarvan er bij 39% sprake was van een toename van de aanvalsfrequentie vergeleken met de uitgangssituatie.
-In de studie van Arroyo bij refractaire partiële epilepsie waren dosisafhankelijke, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen die tijdens de behandeling bij tenminste 10% optraden: slaperigheid, duizeligheid, ataxie, diplopie en gewichtstoename. 10% staakte het gebruik vanwege bijwerkingen in de arm met 150 mg per dag en 18% in de arm met 600 mg/dag vergeleken met 6,2% in de placebogroep. In de studie van French, waarin geen titratieperiode van 1 week in acht werd genomen staakte 14,4% in de 300 mg groep en 23,6% in de 600 mg groep het gebruik vanwege bijwerkingen vergeleken met 5% in de placebogroep.
Vergelijkende behandeling
Tussen de adjuvantia gabapentine, lamotrigine, levetiracetam en topiramaat zijn de objectieve verschillen in bijwerkingenfrequentie nog niet vastgesteld; direct vergelijkende studies ontbreken. Wel verschilt het bijwerkingenprofiel. Lamotrigine kan aanleiding geven tot (ernstige) huidreacties en topiramaat tot psychomotore traagheid. De bijwerkingen van gabapentine en levetiracetam lijken mild en voorbijgaand van aard. Met gabapentine kan snel een therapeutische dosering worden bereikt, maar wordt bij sommige patiënten beter verdragen als het over een termijn van 1-2 weken wordt opgebouwd (in plaats van de aanbevolen titratie schema’s van 1-3 dagen). De meest op de voorgrond tredende bijwerkingen van gabapentine om de behandeling te staken zijn slaperigheid, duizeligheid, ataxie en tremor.
Perifere neuropathische pijn
Volgens de EPAR was over alle studies bij diabetische neuropathie de uitval vanwege bijwerkingen 2,6% bij 75 mg, 3,9% bij 150 mg, 9,7% bij 300 mg, 10,9% bij 600 mg en 3,7% bij placebo. Bij postherpetische neuralgie waren deze percentages resp. 2,4%, 8,5%, 21,7%, 28,8% en 7,1%.
In de 8 weken durende studies van Sabatowski R et al (2004) en Dworkin RH et al, 2003 bij 238 patiënten met postherpetische neuralgie waren duizeligheid, slaperigheid, perifeer oedeem, hoofdpijn en droge mond de meest frequente bijwerkingen.
In de studie van Dworkin RH et al, 2003 (waarin de maximale dosering werd gebruikt) werden meer medicatiegerelateerde bijwerkingen gemeld in de pregabaline-arm: 73% vs. 37% in de placebogroep. 32 % staakte het gebruik vanwege bijwerkingen (vnl. vanwege slaperigheid) vergeleken met 5% in de placebogroep. In de discussie van deze Dworkinstudie wordt verder op een indirecte vergelijking met gabapentine ingegaan. De NNH (gebaseerd op alle bijwerkingen) voor pregabaline is 3,4 en wordt vergelijkbaar genoemd met die van gabapentine (TCA’s en opioïde analgetica) in eerdere studies.
Conclusie:
De bijwerkingen van pregabaline lijken vooralsnog, evenals van gabapentine en levetiracetam, licht en voorbijgaand van aard. In het bijwerkingenprofiel van pregabaline en gabapentine, verwante stoffen met een vergelijkbaar werkingsmechanisme, komen op het eerste gezicht geen opvallende verschillen naar voren. Duizeligheid en slaperigheid zijn de meest frequente bijwerking. Omdat een directe vergelijking en langetermijngegevens van pregabaline ontbreken, is echter de nodige voorzichtigheid geboden. Net als met gabapentine kan met pregabaline snel een therapeutische dosering worden bereikt, maar wordt deze beter verdragen als het over een termijn van 1 week wordt opgebouwd.
4.c. Ervaring
Epilepsie:
De andere anti-epileptica voor add on gebruik zijn langer op de markt:
Gabapentine is wereldwijd sinds 1993 op de markt en er bestaat ruime ervaring mee;
lamotrigine vanaf 1991, topiramaat vanaf 1995 en de levetiracetam vanaf 2000.
cfh04-25_pregabaline_
Perifere neuropathische pijn:
Met zowel amitriptyline als carbamazepine bestaat ruime ervaring. De ervaring met pregabaline is beperkt. De fabrikant heeft geen ervaringsgegevens overlegd.
Conclusie:
De ervaring met pregabaline is geringer dan van de vergelijkende behandelingen.
4.d. Toepasbaarheid
-Ouderen:
Bij epilepsie zijn er geen studies bij ouderen (vanwege klinische relevantie bij voorkeur ouderen boven 70-75 jaar). Er waren slechts weinig ouderen (nl slechts 17 boven de 65 jaar) in de studies met pregabaline opgenomen. De onderzoeken bij perifere neuropathische pijn betreffen voor een groot deel ouderen.
-Kinderen en adolescenten: Er zijn geen studies van pregabaline bij kinderen of adolescenten. Bij epilepsie waren slechts weinig adolescenten (10 tussen de 12-16 jaar) in de studies met pregabaline opgenomen.
-Zwangerschap:
Net als van gabapentine en levetiracetam bestaat er over het gebruik tijdens zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen
-Interacties:
Pregabaline wordt net als gabapentine niet gemetaboliseerd en het wordt niet gebonden aan plasma-eiwitten. Daardoor zijn geen farmacokinetische interacties te verwachten. Levetiracetam heeft helemaal geen interacties. Andere anti-epileptica en amitriptyline hebben diverse interacties.
-Comorbiditeit:
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie dient de dosering van beiden
te worden aangepast afhankelijk van de creatinineklaring.
Conclusie: Pregabaline heeft geen specifieke voordelen in toepasbaarheid vergeleken met gabapentine en levetiracetam
4.e. Gebruiksgemak
Pregabaline wordt 2-3 maal daags gedoseerd. De instelling op een vaste dosering gebeurde in de meeste studies na een titratieperiode van 1 week. Gabapentine en andere antiepileptica moeten vaak ook 2-3 maal daags gedoseerd. Amitriptyline heeft als voordeel een eenmaal daagse dosering.
Conclusie:
Er zijn geen voordelen boven de andere anti-epileptica.
4.f. Kwaliteit van leven
In de 8 weken durende studie van Sabatowski R et al (2004) bij 238 patiënten met
postherpetische neuralgie was de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HTQoL) gemeten volgens de SF-36 voor 150 mg en 300 mg pregabaline significant verbeterd vergeleken met placebo.
In de 8 weken durende studie van Dworkin et al (2004) bij postherpetische neuralgie was gemeten op de SF-36 voor 600/300 mg pregabaline alleen de subschaal voor lichaamspijn en die voor algemene gezondheidsperceptie significant beter vergeleken met placebo.
De EPAR concludeert dat uit het (incl. het niet gepubliceerde) onderzoek met pregabaline geen consistent patroon met betrekking tot kwaliteit van leven en stemming naar voren komt, behalve een effect op de dimensie lichaamspijn.
4.g. Kosten
De apotheekinkoopprijs bedraagt € 175 per 100 capsules van 150 mg.
volgens Z-index september 2004
| Stofnaam | Preparaat | Rekenbasis | € Per maand |
| pregabaline | Lyrica caps | 150/300 mg 300 mg | 97,86 |
| Amitriptyline | Amitriptyline tabl. 10/25 mg Sarotex caps. Retard 25/50 mg Sarotex tabl. 25 mg Tryptizol tabl. 25/50/75 mg |
75 mg 75 mg 75 mg 75 mg |
3,64 4,99 3,65 4,73 |
| nortriptyline | Nortrilen tabl. 10/25/50 mg | 75 mg | 12,37 |
| carbamazepine | Carbamazepine tabl. 100/200 mg Carbamazepine tabl. Retard 200/400 mg |
1000 mg 1000 mg |
12,81 12,49 |
| clobazam | Frisium tabl. 10/20 mg | 20 mg | 6,76 |
| fenytoïne | Diphantoïne Z tabl. 25/50 mg Diphantoïne Z tabl. 75/100 mg |
300 mg 300 mg |
2,68 2,28 |
| gabapentine | Neurontin caps. 100/300/400 mg Neurontin tabl. 600/800 mg |
1800 mg 1800 mg |
101,05 97,65 |
| lamotrigine | Lamictal disp.tabl. 25/50/100/200 mg | 300 mg | 103,41 |
| levetiracetam | Keppra tabl. 250/500/1000 mg | 2000 mg | 133,25 |
| topiramaat | Topamax caps. 15/50 mg Topamax tabl. 25/100/200 mg |
300 mg 300 mg |
125,43 119,79 |
Conclusie:.
Het is veel duurder dan amitriptyline, nortriptyline, carbamazepine en clobazam. Het is ongeveer even duur als gabapentine en goedkoper dan de andere ‘nieuwe’ anti-epileptica adjuvantia.
4.h. Bijzonderheden
Naast een anti-epileptisch en een analgetisch effect is in onderzoek met pregabaline ook een anxiolytische effect (gegeneraliseerde angststoornis31 32) naar voren gekomen.
Conclusie
Er zijn geen direct vergelijkende studies gepubliceerd waarbij pregabaline werd vergeleken met andere anti-epileptica als adjuvans bij partiële epilepsie en evenmin bij perifere neuropathische pijn. Daarom is uitgegaan van een indirecte vergelijking en gegevens uit een niet gepubliceerd onderzoek, die wordt genoemd in de EPAR.
Uit de verschillende placebo-gecontroleerde studies blijkt dat pregabaline 150-600 mg/dag werkzaam is als adjuvante therapie bij refractaire partiële epilepsie, waarbij een aanvalsreductie van tenminste 50% significant vaker voorkwam dan bij placebo (NNT= 2,9 tot >5). Onderlinge verschillen in werkzaamheid van de diverse anti-epileptica als adjuvans bij partiële epilepsie zijn vooralsnog nog onvoldoende aangetoond. De werkzaamheid van pregabaline lijkt vergelijkbaar met de andere anti-epileptica die als adjuvans bij refractaire partiële epilepsie worden toegepast.
Bij perifere neuropathische pijn is de werkzaamheid alleen onderzocht bij diabetische polyneuropathie en bij postherpetische neuralgie; hierbij was pregabaline werkzamer dan placebo. Bij postherpetische neuralgie lijkt pregabaline iets werkzamer dan bij diabetische polyneuropathie. Bij patiënten met last van slaperigheid ziet men een hogere respons dan bij de patiënten die er geen last van hadden. In indirecte vergelijking lijkt de werkzaamheid in deze twee neuropathische pijnmodellen vergelijkbaar met andere anti-epileptica die hierbij zijn onderzocht, zoals ondermeer carbamazepine en gabapentine. In een niet gepubliceerd vergelijkend onderzoek was de werkzaamheid bij diabetische polyneuropathie niet groter dan van amitriptyline. Pregabaline is niet onderzocht bij neuropathische pijn door carpale tunnel syndroom en door mononeuritis, volgens de fabrikant de 2 meest voorkomende oorzaken van neuropathische pijn. Extrapolatie van de aangetoonde werking naar andere indicatiegebieden met perifere neuropathische pijn moet met voorzichtigheid gebeuren, omdat tot nu toe de meeste middelen werkzaam bij diabetische polyneuropathie niet werkzaam zijn gebleken bij patiënten met HIV.
Voor beide indicaties is de werkzaamheid op de lange termijn nog onvoldoende vastgesteld. Het bijwerkingenprofiel van pregabaline lijkt vooralsnog vergelijkbaar met dat van gabapentine en levetiracetam. Hoewel met betrekking tot pregabaline een definitief oordeel (met name met betrekking tot zeldzame en langetermijn bijwerkingen) niet gegeven kan worden omdat er nog geen ervaringsgegevens uit de praktijk beschikbaar zijn, lijken de bijwerkingen van pregabaline vooralsnog, evenals die van levetiracetam en gabapentine, licht
en voorbijgaand van aard, n.l. met name slaperigheid, duizeligheid, ataxie en tremor. Bij de andere adjuvantia zijn ernstige bijwerkingen beschreven: bij lamotrigine soms potentieel levensbedreigende huidreacties zoals Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse; bij vigabatrine irreversibele gezichtsvelddefecten met concentrische sparing en bij topiramaat psychomotore traagheid.
Pregabaline heeft geen specifieke voordelen in toepasbaarheid en gebruiksgemak vergeleken met gabapentine en levetiracetam. Het is ongeveer even duur als gabapentine. De door de fabrikant geclaimde voordelen van pregabaline zoals geen klinisch relevante interacties, mild bijwerkingprofiel, gebruiksgemak en een positief effect op het slaappatroon, anders dan slaperigheid als bijwerkingen gelden evenzeer voor gabapentine en levetiracetam. Een positief effect op het slaappatroon, onafhankelijk van het analgetische effect, wordt in het dossier onvoldoende onderbouwd.
CFH-Advies
Pregabaline kan worden toegepast als adjuvans bij de behandeling van partiële epilepsie, met of zonder secundair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen. De verschillen met de andere tweedelijns adjuvantia (lamotrigine, levetiracetam, gabapentine en topiramaat) in werkzaamheid en bijwerkingenfrequentie zijn nog niet vastgesteld. Wel verschilt het bijwerkingenprofiel. De bijwerkingen van pregabaline lijken, evenals die van levetiracetam en gabapentine, vooralsnog lichter.
Bij diabetische (poly)neuropathie en postherpetische neuralgie wordt bij voorkeur gestart met een tricyclisch antidepressivum (amitriptyline 's avonds 10-100 mg/dag) en bij een paroxismaal pijnsyndroom, zoals trigeminusneuralgie, met een anti-epilepticum (carbamazepine 200-1200 mg/dag). Als alternatief komt pregabaline in aanmerking; de werkzaamheid is alleen onderzocht bij diabetische polyneuropathie en bij postherpetische neuralgie; hierbij lijkt de werkzaamheid van pregabaline vergelijkbaar met andere antiepileptica, zoals ondermeer carbamazepine en gabapentine. Pregabaline is niet onderzocht bij neuropathische pijn door carpale tunnel syndroom en door mononeuritis. Voordelen boven het verwante gabapentine zijn niet aangetoond. De ervaring in het gebruik is beperkt.
Deze tekst is door de Commissie Farmaceutische Hulp vastgesteld in haar vergadering van 27 september 2004
De gegevens uit dit farmacotherapeutisch rapport zullen worden verwerkt in hoofdstuk 2A van het Farmacotherapeutisch Kompas.
Samenvatting
De Commissie Farmaceutische Hulp heeft een farmacotherapeutisch rapport vastgesteld voor het geneesmiddel pregabaline (Lyrica).
Hierbij is zij tot de volgende conclusies gekomen.
Geregistreerde indicatie
* Adjuvante behandeling van partiële epilepsie met of zonder secundair gegeneraliseerde aanvallen.
* Perifere neuropathische pijn.
Standaardtherapie
Als adjuvans bij partiële epilepsie: fenytoïne, lamotrigine, gabapentine, levetiracetam, topiramaat; benzodiazepine (clobazam).
Perifere neuropathische pijn: amitriptyline (nortriptyline is waarschijnlijk veiliger bij ouderen) en eventueel carbamazepine of gabapentine. Deze middelen zijn in ons land niet voor deze indicatie geregistreerd.
Werkzaamheid / Effectiviteit
Directe vergelijkende onderzoeken met de standaardtherapie zijn niet gepubliceerd. Langetermijngegevens ontbreken. Als adjuvante behandeling bij partiële epilepsie lijkt de werkzaamheid in de indirecte vergelijking vergelijkbaar met de andere anti-epileptica die als adjuvans worden toegepast. Bij
perifere neuropathische pijn is de werkzaamheid alleen onderzocht bij diabetische polyneuropathie en bij postherpetische neuralgie; in indirecte vergelijking lijkt de werkzaamheid hierbij vergelijkbaar met andere anti-epileptica die bij deze neuropathiemodellen zijn onderzocht. In een nietgepubliceerd vergelijkend onderzoek was de werkzaamheid bij diabetische polyneuropathie niet groter dan van amitriptyline.
Bijwerkingen
Het bijwerkingenprofiel lijkt vooralsnog vergelijkbaar met dat van gabapentine (en levetiracetam).
Toepasbaarheid
De toepasbaarheid is in grote lijnen vergelijkbaar met die van gabapentine (en levetiracetam).
Gebruiksgemak
Er zijn geen grote verschillen in gebruikersgemak vergeleken met de andere nti-epileptica. Amitriptyline heeft het voordeel van een eenmaal daagse dosering.
Ervaring
De ervaring is beperkt en geringer dan van andere anti-epileptica en amitriptyline.
Kosten
Vergelijkbaar met gabapentine.
Eindconclusie
Voor geen van de twee indicaties is een therapeutische voordeel van pregabaline boven gabapentine aangetoond. Langetermijn gegevens ontbreken. De ervaring is beperkt. Bij perifere neuropathische pijn gaat vooralsnog de voorkeur uit naar amitriptyline.
cfh04-25_pregabaline_FTR.doc
Het is veel duurder dan amitriptyline, nortriptyline, carbamazepine en clobazam. Het is ongeveer even duur als gabapentine en goedkoper dan de andere ‘nieuwe’ anti-epileptica adjuvantia.
4.h. Bijzonderheden
Naast een anti-epileptisch en een analgetisch effect is in onderzoek met pregabaline ook een anxiolytische effect (gegeneraliseerde angststoornis31 32) naar voren gekomen.
Conclusie
Er zijn geen direct vergelijkende studies gepubliceerd waarbij pregabaline werd vergeleken met andere anti-epileptica als adjuvans bij partiële epilepsie en evenmin bij perifere neuropathische pijn. Daarom is uitgegaan van een indirecte vergelijking en gegevens uit een niet gepubliceerd onderzoek, die wordt genoemd in de EPAR.
Uit de verschillende placebo-gecontroleerde studies blijkt dat pregabaline 150-600 mg/dag werkzaam is als adjuvante therapie bij refractaire partiële epilepsie, waarbij een aanvalsreductie van tenminste 50% significant vaker voorkwam dan bij placebo (NNT= 2,9 tot >5). Onderlinge verschillen in werkzaamheid van de diverse anti-epileptica als adjuvans bij partiële epilepsie zijn vooralsnog nog onvoldoende aangetoond. De werkzaamheid van pregabaline lijkt vergelijkbaar met de andere anti-epileptica die als adjuvans bij refractaire partiële epilepsie worden toegepast.
Bij perifere neuropathische pijn is de werkzaamheid alleen onderzocht bij diabetische polyneuropathie en bij postherpetische neuralgie; hierbij was pregabaline werkzamer dan placebo. Bij postherpetische neuralgie lijkt pregabaline iets werkzamer dan bij diabetische polyneuropathie. Bij patiënten met last van slaperigheid ziet men een hogere respons dan bij de patiënten die er geen last van hadden. In indirecte vergelijking lijkt de werkzaamheid in deze twee neuropathische pijnmodellen vergelijkbaar met andere anti-epileptica die hierbij zijn onderzocht, zoals ondermeer carbamazepine en gabapentine. In een niet gepubliceerd vergelijkend onderzoek was de werkzaamheid bij diabetische polyneuropathie niet groter dan van amitriptyline. Pregabaline is niet onderzocht bij neuropathische pijn door carpale tunnel syndroom en door mononeuritis, volgens de fabrikant de 2 meest voorkomende oorzaken van neuropathische pijn. Extrapolatie van de aangetoonde werking naar andere indicatiegebieden met perifere neuropathische pijn moet met voorzichtigheid gebeuren, omdat tot nu toe de meeste middelen werkzaam bij diabetische polyneuropathie niet werkzaam zijn gebleken bij patiënten met HIV.
Voor beide indicaties is de werkzaamheid op de lange termijn nog onvoldoende vastgesteld. Het bijwerkingenprofiel van pregabaline lijkt vooralsnog vergelijkbaar met dat van gabapentine en levetiracetam. Hoewel met betrekking tot pregabaline een definitief oordeel (met name met betrekking tot zeldzame en langetermijn bijwerkingen) niet gegeven kan worden omdat er nog geen ervaringsgegevens uit de praktijk beschikbaar zijn, lijken de bijwerkingen van pregabaline vooralsnog, evenals die van levetiracetam en gabapentine, licht
en voorbijgaand van aard, n.l. met name slaperigheid, duizeligheid, ataxie en tremor. Bij de andere adjuvantia zijn ernstige bijwerkingen beschreven: bij lamotrigine soms potentieel levensbedreigende huidreacties zoals Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse; bij vigabatrine irreversibele gezichtsvelddefecten met concentrische sparing en bij topiramaat psychomotore traagheid.
Pregabaline heeft geen specifieke voordelen in toepasbaarheid en gebruiksgemak vergeleken met gabapentine en levetiracetam. Het is ongeveer even duur als gabapentine. De door de fabrikant geclaimde voordelen van pregabaline zoals geen klinisch relevante interacties, mild bijwerkingprofiel, gebruiksgemak en een positief effect op het slaappatroon, anders dan slaperigheid als bijwerkingen gelden evenzeer voor gabapentine en levetiracetam. Een positief effect op het slaappatroon, onafhankelijk van het analgetische effect, wordt in het dossier onvoldoende onderbouwd.
CFH-Advies
Pregabaline kan worden toegepast als adjuvans bij de behandeling van partiële epilepsie, met of zonder secundair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen. De verschillen met de andere tweedelijns adjuvantia (lamotrigine, levetiracetam, gabapentine en topiramaat) in werkzaamheid en bijwerkingenfrequentie zijn nog niet vastgesteld. Wel verschilt het bijwerkingenprofiel. De bijwerkingen van pregabaline lijken, evenals die van levetiracetam en gabapentine, vooralsnog lichter.
Bij diabetische (poly)neuropathie en postherpetische neuralgie wordt bij voorkeur gestart met een tricyclisch antidepressivum (amitriptyline 's avonds 10-100 mg/dag) en bij een paroxismaal pijnsyndroom, zoals trigeminusneuralgie, met een anti-epilepticum (carbamazepine 200-1200 mg/dag). Als alternatief komt pregabaline in aanmerking; de werkzaamheid is alleen onderzocht bij diabetische polyneuropathie en bij postherpetische neuralgie; hierbij lijkt de werkzaamheid van pregabaline vergelijkbaar met andere antiepileptica, zoals ondermeer carbamazepine en gabapentine. Pregabaline is niet onderzocht bij neuropathische pijn door carpale tunnel syndroom en door mononeuritis. Voordelen boven het verwante gabapentine zijn niet aangetoond. De ervaring in het gebruik is beperkt.
Deze tekst is door de Commissie Farmaceutische Hulp vastgesteld in haar vergadering van 27 september 2004
De gegevens uit dit farmacotherapeutisch rapport zullen worden verwerkt in hoofdstuk 2A van het Farmacotherapeutisch Kompas.
Samenvatting
De Commissie Farmaceutische Hulp heeft een farmacotherapeutisch rapport vastgesteld voor het geneesmiddel pregabaline (Lyrica).
Hierbij is zij tot de volgende conclusies gekomen.
Geregistreerde indicatie
* Adjuvante behandeling van partiële epilepsie met of zonder secundair gegeneraliseerde aanvallen.
* Perifere neuropathische pijn.
Standaardtherapie
Als adjuvans bij partiële epilepsie: fenytoïne, lamotrigine, gabapentine, levetiracetam, topiramaat; benzodiazepine (clobazam).
Perifere neuropathische pijn: amitriptyline (nortriptyline is waarschijnlijk veiliger bij ouderen) en eventueel carbamazepine of gabapentine. Deze middelen zijn in ons land niet voor deze indicatie geregistreerd.
Werkzaamheid / Effectiviteit
Directe vergelijkende onderzoeken met de standaardtherapie zijn niet gepubliceerd. Langetermijngegevens ontbreken. Als adjuvante behandeling bij partiële epilepsie lijkt de werkzaamheid in de indirecte vergelijking vergelijkbaar met de andere anti-epileptica die als adjuvans worden toegepast. Bij
perifere neuropathische pijn is de werkzaamheid alleen onderzocht bij diabetische polyneuropathie en bij postherpetische neuralgie; in indirecte vergelijking lijkt de werkzaamheid hierbij vergelijkbaar met andere anti-epileptica die bij deze neuropathiemodellen zijn onderzocht. In een nietgepubliceerd vergelijkend onderzoek was de werkzaamheid bij diabetische polyneuropathie niet groter dan van amitriptyline.
Bijwerkingen
Het bijwerkingenprofiel lijkt vooralsnog vergelijkbaar met dat van gabapentine (en levetiracetam).
Toepasbaarheid
De toepasbaarheid is in grote lijnen vergelijkbaar met die van gabapentine (en levetiracetam).
Gebruiksgemak
Er zijn geen grote verschillen in gebruikersgemak vergeleken met de andere nti-epileptica. Amitriptyline heeft het voordeel van een eenmaal daagse dosering.
Ervaring
De ervaring is beperkt en geringer dan van andere anti-epileptica en amitriptyline.
Kosten
Vergelijkbaar met gabapentine.
Eindconclusie
Voor geen van de twee indicaties is een therapeutische voordeel van pregabaline boven gabapentine aangetoond. Langetermijn gegevens ontbreken. De ervaring is beperkt. Bij perifere neuropathische pijn gaat vooralsnog de voorkeur uit naar amitriptyline.
cfh04-25_pregabaline_FTR.doc